Ação da Substância - Dymista

Resultados de Eficácia

Em quatro estudos clínicos¹ em adultos e adolescentes com rinite alérgica, a administração de um jato de Propionato de Fluticasona + Cloridrato de Azelastina em cada narina duas vezes ao dia melhorou significativamente os sintomas nasais (compreendendo rinorreia, congestão nasal, espirros e prurido nasal) em comparação com placebo, Cloridrato de Azelastina sozinho e Propionato de Fluticasona sozinho. Ele melhorou significativamente os sintomas oculares (compreendendo coceira, lacrimejamento e vermelhidão dos olhos) e a qualidade de vida dos pacientes relacionada com a doença (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire - RQLQ) em todos os quatro estudos.

Em comparação com um spray nasal de Propionato de Fluticasona comercializado, foi obtida melhoria substancial dos sintomas (50% de redução na gravidade dos sintomas nasais) significativamente mais cedo (3 dias e mais) com Propionato de Fluticasona + Cloridrato de Azelastina . O efeito superior de Propionato de Fluticasona + Cloridrato de Azelastina ao Propionato de Fluticasona spray nasal foi mantido ao longo de um ano de estudo² em pacientes com rinite crônica, rinite alérgica persistente e rinite não alérgica / vasomotora.

Em um estudo clínico³ com crianças de 6 a 11 anos com rinite alérgica, um spray de Propionato de Fluticasona + Cloridrato de Azelastina em cada narina duas vezes ao dia melhorou significativamente os sintomas nasais (incluindo rinorreia, congestão nasal, espirros e prurido nasal), sintomas oculares (incluindo prurido, lacrimejamento e vermelhidão dos olhos) e a qualidade de vida das crianças relacionada com a doença (Pediatric Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire - PRQLQ) comparado com placebo, baseado nas análises das próprias crianças. A superioridade da eficácia do Propionato de Fluticasona + Cloridrato de Azelastina contra o placebo foi similar àquela observada em adultos e adolescentes.

Em um estudo de 3 meses⁴ , Propionato de Fluticasona + Cloridrato de Azelastina demonstrou alívio nos sintomas de forma significativamente melhor, mais rápida e clinicamente relevante do que o spray nasal de Propionato de Fluticasona em crianças com rinite alérgica.

Referências Bibliográficas:

1. Estudo Clínico MP-4001: randomizado, duplo cego, paralelo, de AZE-FLU Nasal Spray (MP29- 02) comparado a Placebo, Astelin Spray Nasal, e Propionato de Fluticasona Spray Nasal no tratamento de pacientes com rinite alérgica sazonal (SAR) Estudo Clínico MP-4002: randomizado, duplo cego de AZE-FLU Nasal Spray (MP29-02) comparado a Placebo, Cloridrato de Azelastina Spray Nasal, e Propionato de Fluticasona Spray Nasal no tratamento de pacientes com rinite alérgica sazonal (SAR). Estudo Clínico MP-4004: randomizado, duplo cego de AZE-FLU Nasal Spray (MP29-02) comparado a Placebo, Cloridrato de Azelastina Spray Nasal, e Propionato de Fluticasona Spray Nasal no tratamento de pacientes com rinite alérgica sazonal (SAR). Estudo Clínico MP-4006: randomizado, duplo cego de AZE-FLU Nasal Spray (MP29-02) comparado a Placebo, Cloridrato de Azelastina Spray Nasal, e Propionato de Fluticasona Spray Nasal no tratamento de pacientes com rinite alérgica sazonal (SAR).
2. Estudo Clínico MP-4000: ativo- controlado da segurança e tolerabilidade de MP29-02 em indivíduos com rinite alérgica crônica e rinite não alérgica.
3. Berger W et al., Efficacy of MP-AzeFlu in children with seasonal allergic rhinitis: Importance of paediatric symptom assessment. Pediatr Allergy Immunol 2016: 27: 126–133.
4. Berger W et al., MP-AzeFlu is more effective than fluticasone propionate for the treatment of allergic rhinitis in children. Allergy 2016; 71: 1219–1222.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: descongestionantes e outras preparações nasais para uso tópico, corticosteroides / combinações, código ATC: R01AD58.

Propionato de Fluticasona + Cloridrato de Azelastina contém Cloridrato de Azelastina e Propionato de Fluticasona, que possuem diferentes mecanismos de ação e mostram efeitos sinérgicos em termos de melhora de sintomas de rinite alérgica.

Propionato de Fluticasona

O Propionato de Fluticasona é um corticosteroide trifluorinado sintético que possui uma elevada afinidade para o receptor glicocorticoide e que tem uma ação anti-inflamatória potente, por exemplo, 3-5 vezes mais potente do que a dexametasona ligada a receptor glicocorticoide humano em ensaios de expressão de genes.

Cloridrato de Azelastina

A azelastina, um derivado da ftalazinona, é classificada como um potente composto antialérgico de longa ação, antagonista H1 seletivo, com propriedades de estabilização de mastócitos e antiinflamatória. Dados obtidos em estudos in vivo (pré-clínico) e em estudos in vitro mostram que a azelastina inibe a síntese ou liberação de mediadores químicos conhecidos por estarem envolvidos nas fases precoce e tardia das reações alérgicas, por exemplo, leucotrienos, histamina, fator de ativação plaquetária (PAF) e serotonina.

O spray nasal de azelastina apresenta um início mais rápido de ação do que os anti-histamínicos administrados por via oral e corticosteroides administrados por via nasal. Um alívio dos sintomas alérgicos nasais é observado dentro de 15 minutos após a administração.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Propionato de Fluticasona + Cloridrato de Azelastina e os monoprodutos correspondentes (formulação idêntica sem o outro ingrediente ativo) demostraram ser bioequivalentes em termos da exposição sistêmica do Cloridrato de Azelastina e do Propionato de Fluticasona, respectivamente. Não houve evidência de interações farmacocinéticas entre o Cloridrato de Azelastina e o Propionato de Fluticasona.

Após administração intranasal do Propionato de Fluticasona, (200 microgramas / dia) a C_máx mais elevada observada no estado estacionário foi 0,017 ng/ml. A absorção direta no nariz é insignificante, devido à baixa solubilidade aquosa, com a maior parte da dose sendo eventualmente engolida. Quando administrado por via oral, a exposição sistêmica é <1%, devido à má absorção e ao metabolismo présistêmico. A absorção sistêmica total proveniente tanto da absorção nasal quanto oral da dose ingerida é, portanto, insignificante.

Após aplicação nasal repetida de uma dose diária de 0,56 mg de Cloridrato de Azelastina (referindo-se a um jato / narina duas vezes por dia), os níveis de azelastina no plasma no estado de equilíbrio de C_máx foram de cerca de 0,27 ng / ml em voluntários saudáveis. Os níveis do metabolito ativo azelastina N-desmetil foram detectados no limite inferior de quantificação ou abaixo dele (0,12 ng / ml).

Em pacientes com rinite alérgica, depois de uma dose total diária de 0,56 mg de Cloridrato de Azelastina (por exemplo, dois jatos / narina uma vez por dia), as concentrações médias no plasma de azelastina no estado de equilíbrio observada duas horas após a administração foram de cerca de 0,65 ng / ml. A duplicação da dose diária total para 1,12 mg de Cloridrato de Azelastina (por exemplo, duas pulverizações / narina duas vezes por dia), resulta na concentração plasmática média de azelastina no estado de equilíbrio de 1,09 ng / ml, sugerindo a proporcionalidade da dose dentro do intervalo da dose.

Após a administração intranasal de dois jatos por narina (548 mcg de Cloridrato de Azelastina e 200 mcg de Propionato de Fluticasona) de Propionato de Fluticasona + Cloridrato de Azelastina , o pico médio (± desvio padrão) de exposição no plasma (C_máx) foi de 194,5 ± 74,4 pg/mL para Cloridrato de Azelastina e de 10,3 ± 3,9 pg/mL para Propionato de Fluticasona, e a exposição total média (AUC) foi de 4217 ± 2618 pg/mL*hora para Cloridrato de Azelastina e 97.7 ± 43.1 pg/mL*hora para Propionato de Fluticasona. O tempo médio para exposição do pico (t_máx) a partir de uma única dose foi de 0,5 horas para Cloridrato de Azelastina e 1,0 hora para Propionato de Fluticasona. Não houve evidência de interações farmacocinéticas entre Cloridrato de Azelastina e Propionato de Fluticasona.

Distribuição

O Propionato de Fluticasona tem um grande volume de distribuição no estado de equilíbrio (aproximadamente 318 litros). A ligação às proteínas plasmáticas é de 91%.

O volume de distribuição da azelastina é alto, indicando distribuição predominantemente no tecido periférico. O nível de ligação proteica é de 80-90%. Além disso, ambas as drogas têm janelas terapêuticas amplas. Portanto, as reações de deslocamento de droga são improváveis.

Biotransformação

O Propionato de Fluticasona é eliminado rapidamente do sistema circulatório, principalmente por metabolismo hepático, pelo citocromo P450, enzima CYP3A4, para um metabolito ácido carboxílico inativo. O Propionato de Fluticasona ingerido também está sujeito a um metabolismo de primeira passagem. Cuidados devem ser tomados ao coadministrar inibidores potentes do CYP3A4, tais como cetoconazol e ritonavir devido ao potencial para aumento da exposição sistêmica ao Propionato de Fluticasona.

A azelastina é metabolizada para N-desmetilazelastina através de várias isoenzimas CYP, principalmente CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19.

Eliminação

A taxa de eliminação do Propionato de Fluticasona administrado por via intravenosa é linear acima da faixa de dose de 250 - 1000 µg e é caracterizada por uma alta depuração plasmática (CL = 1.1 l/min). Os picos de concentração plasmática são reduzidos por aproximadamente 98% dentro de 3-4 horas e apenas baixas concentrações plasmáticas foram associadas com a meia vida final de 7,8 h. O clearance renal do Propionato de Fluticasona é insignificante (<0,2%) e menos que 5% como metabolito do ácido carboxílico. A maior rota de eliminação do Propionato de Fluticasona e seus metabolitos é a excreção pela bile.

As meias-vidas de eliminação plasmática após dose única da azelastina são de aproximadamente 20- 25 horas para azelastina e cerca de 45 horas para o metabolito terapeuticamente ativo N-desmetil azelastina. A excreção ocorre principalmente pelas fezes. A excreção sustentada de pequenas quantidades da dose nas fezes sugere que pode existir alguma circulação entero-hepática.