Reações Adversas - Duepoli

Transtorno Afetivo Bipolar (TAB)

A incidência dos eventos decorrentes do tratamento foi baseada nos dados combinados a partir de dois estudos de divalproato de sódio controlados com placebo, em mania associada a transtorno bipolar. Os eventos adversos foram usualmente leves ou moderados na intensidade, porém algumas vezes foram graves o suficiente para o tratamento ser interrompido.

Nos estudos clínicos, os índices de interrupções prematuras devido à intolerância não foram estatisticamente diferentes entre placebo, divalproato de sódio e carbonato de lítio. Um total de 4%, 8% e 11% dos pacientes, respectivamente, descontinuaram o tratamento devido à intolerância em terapia com placebo, divalproato de sódio e carbonato de lítio.

A Tabela 5 resume os eventos adversos reportados por pacientes nos estudos em que a taxa de incidência no grupo tratado com divalproato de sódio foi maior do que 5% e maior do que no grupo placebo, ou em que a incidência no grupo tratado com divalproato foi estatisticamente maior do que no grupo placebo.

Vômito foi o único evento relatado como apresentando incidência significativamente maior (p ≤ 0,05) em pacientes tratados com divalproato em comparação com o placebo.

Tabela 5: Eventos adversos reportados por mais de 5% dos pacientes tratados com divalproato de sódio em estudos controlados por placebo em mania aguda¹

¹Os eventos adversos que ocorreram em igual ou maior incidência no placebo do que no tratamento com divalproato de sódio são: dor nas costas, cefaleia, dor inespecífica, constipação, diarreia, tremor e faringite.

Os eventos adversos a seguir foram reportados por mais de 1% mas não mais que 5% dos 89 pacientes tratados com divalproato de sódio em estudos clínicos controlados:

Gerais:

Dor torácica, calafrios, calafrios e febre, cistos, febre, infecção, dor e rigidez no pescoço.

Cardiovasculares:

Hipertensão, hipotensão, palpitações, hipotensão postural, taquicardia e vasodilatação.

Gastrointestinais:

Anorexia, incontinência fecal, flatulência, gastroenterite, glossite e abscesso periodontal.

Hematológicas:

Equimoses.

Metabólicas/ Nutricionais:

Edema e edema periférico.

Musculoesqueléticas:

Artralgia, artrose, cãibras nas pernas e contrações musculares.

Neurológicas/Psiquiátricas:

Sonhos anormais, marcha anormal, agitação, confusão, ataxia, reação catatônica, depressão, diplopia, disartria, alucinações, hipertonia, hipocinesia, insônia, parestesia, reflexos aumentados, discinesia tardia, anormalidades de pensamentos e vertigens.

Respiratórias:

Dispneia e rinite.

Dermatológicas:

Alopecia, lupus eritematoso discóide, pele seca, furunculose, erupção máculopapular e seborreia.

Sensoriais:

Ambliopia, conjuntivite, surdez, olhos ressecados, dor nos olhos, otalgia e zumbidos.

Urogenitais:

Dismenorreia, disúria e incontinência urinária.

Epilepsia

Crises Parciais Complexas (CPC)

Com base em um ensaio placebo-controlado de terapia adjuvante para o tratamento de crises parciais complexas, o divalproato foi geralmente bem tolerado, sendo que a maioria dos eventos adversos foi considerada leve a moderada. A intolerância foi a principal razão para a descontinuação nos pacientes tratados com divalproato de sódio (6%), em relação aos pacientes tratados com placebo (1%). Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os eventos adversos são associados ao divalproato de sódio somente ou à combinação deste com outros medicamentos antiepilépticos.

Na Tabela 6 são apresentadas as reações adversas relatadas por ≥ 5 % dos pacientes tratados com divalproato de sódio como terapia adjuvante para crises parciais complexas, com incidência maior do que no grupo p lacebo.

Tabela 6: Eventos adversos reportados por ≥ 5% dos pacientes tratados com divalproato de sódio durante o estudo controlado por placebo em Terapia adjuvante para crises parciais complexas

A Tabela 7 lista os eventos adversos ocorridos durante o tratamento emergencial reportados por ≥ 5% dos pacientes que ingeriram altas doses de divalproato de sódio, e para aqueles eventos adversos que ocorreram em maior proporção do que no grupo de baixa dose, em um estudo controlado de divalproato de sódio como monoterapiapara crises parciais complexas.

Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os efeitos adversos são associados ao divalproato de sódio somente ou à combinação deste com outros medicamentos antiepilépticos.

Tabela 7: Eventos adversos reportados durante o estudo por ≥ 5% dos pacientes tratados com divalproato de sódio administrado como monoterápico em altas doses para crises parciais complexas¹

¹ cefaleia foi o único evento adverso que ocorreu em ≥ 5% dos pacientes no grupo tratado com dose elevada e com incidência igual ou maior do que no grupo de dose baixa.

Os seguintes eventos adversos foram reportados por mais do que 1%, mas menos que 5% dos 358 pacientes tratados com divalproato de sódio nos estudos controlados para crises parciais complexas:

Gerais:

Dor nas costas, dor no peito e mal estar.

Cardiovasculares:

Taquicardia, hipertensão e palpitação.

Gastrointestinais:

Aumento do apetite, flatulência, hematêmese, eructação, pancreatite e abcesso periodontal.

Hematológicas:

Petéquia.

Metabólicas/Nutricionais:

AST e ALT aumentadas.

Musculoesqueléticas:

Mialgia, contração muscular, artralgia, cãibra na perna e miastenia.

Neurológicas/Psiquiátricas:

Ansiedade, confusão, alteração na marcha, parestesia, hipertonia, incoordenação, alteração nos sonhos e transtorno de personalidade.

Respiratórias:

Sinusite, tosse aumentada, pneumonia e epistaxe.

Dermatológicas:

Lash cutâneo, prurido e pele seca.

Sensoriais:

Alteração no paladar, na visão e audição, surdez e otite média.

Urogenitais:

Incontinência urinária, vaginite, dismenorreia, amenorreia e poliúria.

Outras populações de pacientes

Os eventos adversos que foram relatados com todas as formas de dosagem de valproato em estudos clínicos sobre o tratamento de epilepsia, ou em relatos espontâneos e de outras fontes, são listados a seguir:

Gastrointestinais:

Os efeitos colaterais mais frequentemente relatados no início do tratamento são náusea, vômito e indigestão.

São efeitos usualmente transitórios e raramente requerem interrupção do tratamento. Diarreia, dor abdominal e constipação e distúrbios gengivais (principalmente hiperplasia gengival) foram relatados. Tanto anorexia com perda de peso, quanto aumento do apetite com ganho de peso também foram relatados. A administração de comprimidos revestidos de divalproato de sódio, de liberação entérica, pode resultar na redução dos eventos adversos gastrointestinais em alguns pacientes.

Obesidade foirelatada emraros casos durantea experiência pós-comercialização.

Neurológicas:

Foram observados efeitos sedativos em pacientes sob tratamento apenas com valproato de sódio; porém, esses são mais frequentes em pacientes recebendo terapias combinadas. A sedação geralmente diminui com a redução de outros medicamentos antiepilépticos administrados concomitantemente. Tremores (podem ser dose-relacionados), alucinações, ataxia, cefaleia, nistagmo, diplopia, asterixis, escotomas, disartria, tontura, confusão, hipoestesia, vertigem, incoordenação motora, comprometimento da memória, desordem cognitiva e parkinsonismo foram relatados com o uso do valproato. Raros casos de coma ocorreram em pacientes recebendo valproato isolado ou em combinação com fenobarbital. Em raros casos, encefalopatia, com ou sem febre desenvolveu-se logo após a introdução da monoterapia com valproato, sem evidência de disfunção hepática ou níveis plasmáticos altos inadequados.

Embora a recuperação tenha sido descrita após a suspensão do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia hiperamonêmica, particularmente em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia subjacente.

Houve relatos pós-comercialização de atrofia (reversível e irreversível) cerebral e cerebelar, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon valproato. Em alguns casos, porém, a recuperação foi acompanhada por sequelas permanentes. Foram observados prejuízo psicomotor e atraso no desenvolvimento em crianças com atrofia cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. Más formações congênitas e transtornos de desenvolvimento também foram relatadas.

Dermatológicas:

Perda temporária de cabelos, distúrbios relacionados aos cabelos (como alterações de cor, anormalidades na textura e no crescimento dos cabelos), erupções cutâneas, fotossensibilidade, prurido generalizado, eritema multiforme e síndrome de Stevens-Johnson. Casos raros de necrólise epidérmica tóxica foram relatados, incluindo um caso fatal num lactente de seis meses de idade recebendo valproato e vários outros medicamentos concomitantes. Um caso adicional de necrólise epidérmica tóxica resultante em óbito foi relatado num paciente com 35 anos de idade com AIDS, recebendo vários medicamentos concomitantes e com histórico de múltiplas reações cutâneas a medicamento.

Reações cutâneas sérias foram relatadas com o uso concomitante de lamotrigina e valproato.

Alterações das unhas e leito ungueal foram relatadas durante a experiência pós-comercialização.

Psiquiátricas:

Observaram-se casos de instabilidade emocional, depressão, psicose, agressividade, hiperatividade psicomotora, hostilidade, agitação, distúrbio de atenção, comportamento anormal, desordem do aprendizado e deterioração do comportamento.

Musculoesqueléticas:

Fraqueza, foi verificado em estudos, relatos de diminuição de massa óssea, levando potencialmente a osteoporose e osteopenia, durante tratamento por longo período com medicações anticonvulsivantes, incluindo o valproato.

Alguns estudos indicaram que o suplemento de cálcio e vitamina D pode ser benéfico à pacientes crônicos em terapia com valproato.

Hematológicas:

Trombocitopenia e inibição da fase secundária da agregação plaquetária, que podem ser evidenciadas por alteração do tempo de sangramento, petéquias, hematomas, epistaxe e hemorragia. Linfocitose relativa, macrocitose, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluindo macrocítica com ou sem deficiência de folato, supressão da medula óssea, pancitopenia, anemia aplástica, agranulocitose e porfiria aguda intermitente foram observadas.

Hepáticas:

São frequentes pequenas elevações de transaminases (AST e ALT) e de DHL, que parecem estar relacionadas às doses. Ocasionalmente, os resultados de exames de laboratório incluem também aumentos de bilirrubina sérica e alterações de outras provas de função hepática. Tais resultados podem refletir hepatotoxicidade potencialmente grave.

Endócrinas:

Menstruação irregular, amenorreia secundária, aumento das mamas, galactorreia e tumefação da glândula parótida.

Hiperandrogenismo (hirsutismo, virilismo, acne, padrão masculino de alopecia, e/ou aumento no nível de andrógenos). Testes anormais da função da tireoide, incluindo hipotireoidismo. Existem raros relatos espontâneos de doença do ovário policístico. A relação causa e efeito não foi estabelecida.

Pancreáticas:

Foi relatada pancreatite aguda em pacientes recebendo valproato, incluindo raros casos fatais.

Metabólicas:

Hiperamonemia, hiponatremia e secreção de HAD alterada. Existem raros relatos de síndrome de Fanconi ocorrendo principalmente em crianças.

Diminuição das concentrações de carnitina também foi observada, embora a relevância clínica deste achado seja desconhecida. Hiperglicinemia (elevada concentração plasmática de glicina) foi associada à evolução fatal em um paciente com hiperglicinemia não cetótica pré-existente.

Urogenitais:

Enurese, insuficiência renal, nefrite tubulo-intersticial e infecção do trato urinário.

Sensoriais:

Perda auditiva, irreversível ou reversível, foi relatada; no entanto, a relação causa e efeito não foi determinada. Otalgia também foi relatada.

Neoplásicas benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos):

Síndrome mielodisplásica.

Respiratórias, torácicas e mediastinais:

Efusão pleural.

Outras:

Reação alérgica, anafilaxia, edema de extremidades, lupus eritematoso, rabdomiólise, deficiência de biotina/biotinidase, dor nos ossos, tosse aumentada, pneumonia, otite média, bradicardia, vasculite cutânea, febre e hipotermia.

Migrânea

Em dois estudos clínicos de longa duração, controlados por placebo, o divalproato de sódio foi bem tolerado, com a maioria dos eventos adversos considerados como leves ou moderados. Dos 202 pacientes expostos ao divalproato nos estudos controlados com placebo, 17% interrompeu o tratamento por causa de intolerância. Isto é comparável ao índice de 5% no grupo de 81 pacientes tratados com placebo. Os eventos adversos relatados como sendo a razão principal para interrupção do tratamento com divalproato de sódio, de ≥1% dos 248 pacientes foram: alopecia (6%), náuseas ou vômitos (5%), ganho de peso (2%), tremor (2%), sonolência (1%), elevação de transaminases (ASTe/ou ALT) (1%) e depressão (1%).

A Tabela 8 inclui os eventos adversos que tiveram incidência acima de 5% ou significantemente maior do que o grupo placebo.

Tabela 8: Eventos adversos reportados por mais de 5% dos pacientes tratados com divalproato de sódio em estudos controlados por placebo em enxaqueca¹

¹Os eventos adversos seguintes foram reportados por pelo menos 5% dos pacientes tratados com divalproato de sódio em uma incidência igual ou maior no grupo placebo do que no de divalproato: dor (inespecificada), infecção, síndrome gripal e faringite.

Os eventos adversos a seguir relatados tiveram uma incidência maior que 1%, porém menor que 5%, entre os 202 pacientes expostos ao divalproato em estudos clínicos controlados.

Gerais:

Dor torácica, calafrios, febre, edema da face e mal estar.

Cardiovasculares:

Vasodilatação.

Gastrointestinais:

Anorexia, constipação, flatulência, boca seca, alterações gastrointestinais (inespecíficas) e estomatite.

Hematológicas:

Equimoses.

Metabólicas/Nutricionais:

Edema periférico e aumento de transaminases (ALT, AST).

Musculoesqueléticas:

Cãibras nas pernas e mialgia.

Neurológicas/Psiquiátricas:

Sonhos anormais, amnésia, labilidade emocional, confusão, depressão, insônia, nervosismo, parestesia, alterações da fala, anormalidades de pensamentos e vertigens.

Respiratórias:

Tosse, dispneia, sinusite e rinite.

Dermatológicas: 

Prurido e erupção cutânea.

Sensoriais:

Conjuntivite, alterações auditivas e do paladar e zumbidos.

Urogenitais:

Cistite, metrorragia e hemorragia vaginal.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.