Bula Daflubyn

Daflubyn (fosfato de fludarabina) é usado no tratamento inicial de pacientes com leucemia linfocítica crônica de células B (LLC). Também é indicado para pacientes que não melhoraram ou tiveram piora da doença após pelo menos um tratamento padrão com medicamentos alquilantes.

Daflubyn (fosfato de fludarabina) não deve ser usado por pacientes com alergia ao fosfato de fludarabina ou qualquer componente do medicamento. Também é contraindicado para pacientes com anemia hemolítica descompensada.

Orientações gerais de uso

Devem ser seguidos procedimentos adequados para manuseio e descarte, conforme normas para medicamentos citotóxicos. Todo resíduo não utilizado deve ser incinerado.

Daflubyn (fosfato de fludarabina) deve ser administrado por médico experiente em terapia antineoplásica.

Gestantes não devem manusear o Daflubyn.

Preparo para uso intravenoso

O pó deve ser reconstituído com água estéril para injeção em ambiente asséptico. Após adicionar 2 mL de água, o pó se dissolve completamente em até 15 segundos. Cada mL da solução contém 25 mg de fosfato de fludarabina, 25 mg de manitol e hidróxido de sódio para ajuste do pH. A solução pode ser diluída em glicose 5% ou cloreto de sódio 0,9%.

Após reconstituição, Daflubyn deve ser usado em até 8 horas se mantido abaixo de 25°C, ou 24 horas se refrigerado (2°C a 8°C). Como não contém conservantes, é essencial garantir a esterilidade da solução.

Utilize luvas de látex e óculos de proteção durante o manuseio. Em caso de contato com pele ou mucosas, lave abundantemente com água e sabão. Se atingir os olhos, lave com água corrente. Evite inalação acidental.

Dosagem do Daflubyn

Daflubyn deve ser administrado exclusivamente por via intravenosa. Embora não haja relatos de reações graves por aplicação fora da veia, deve-se evitar administração acidental em outros locais.

Não misture outros medicamentos na solução intravenosa.

A dose recomendada é 25 mg/m² de superfície corporal, administrada diariamente por 5 dias consecutivos, repetidos a cada 28 dias. O pó é reconstituído com 2 mL de água para injetáveis, resultando em solução com 25 mg/mL de fosfato de fludarabina.

A dose calculada deve ser aspirada com seringa. Para injeção rápida, dilua em 10 mL de cloreto de sódio 0,9%. Para infusão, dilua em 100 mL de cloreto de sódio 0,9% e administre em cerca de 30 minutos.

A duração do tratamento depende da resposta e tolerância do paciente.

Em pacientes com LLC, recomenda-se administrar até atingir resposta máxima (geralmente 6 ciclos), seguido de descontinuação.

Pacientes com problemas renais

Ajuste a dose para pacientes com função renal reduzida. Se a depuração de creatinina estiver entre 30 e 70 mL/min, reduza a dose em até 50% e monitore a toxicidade com exames hematológicos rigorosos.

Não use se a depuração de creatinina for inferior a 30 mL/min.

Problemas neurológicos

Doses altas podem causar efeitos neurológicos graves como cegueira, coma e óbito. Sintomas podem aparecer 21 a 60 dias após o tratamento. Na dose recomendada para LLC, efeitos graves são raros.

A neurotoxicidade pode ocorrer mais cedo ou mais tarde que o observado em estudos clínicos.

Monitore pacientes quanto a sinais de problemas neurológicos durante o tratamento.

Saúde geral comprometida

Use com cautela em pacientes com alteração do estado geral, especialmente com problemas graves de medula óssea, imunodeficiência ou histórico de infecções oportunistas. Considere profilaxia para pacientes com maior risco de infecções.

Redução das células sanguíneas

Podem ocorrer reduções graves de glóbulos vermelhos, brancos e plaquetas. O tempo médio para queda dos níveis é de 13 dias para neutrófilos e 16 dias para plaquetas. A supressão pode ser cumulativa. Monitore regularmente os exames de sangue.

Alguns pacientes desenvolveram pancitopenia (redução de todas as células sanguíneas), às vezes fatal, com duração de 2 meses a 1 ano.

Progressão da doença

A progressão e transformação da LLC (como síndrome de Richter) são comuns.

Reação à transfusão sanguínea

Pacientes em tratamento com Daflubyn que necessitam de transfusão devem receber apenas produtos sanguíneos irradiados para evitar reação enxerto contra hospedeiro, que pode ser fatal.

Câncer de pele

Podem ocorrer piora de lesões pré-existentes ou surgimento de novos cânceres de pele durante ou após o tratamento.

Síndrome da lise tumoral

Pode ocorrer em pacientes com grande volume tumoral. Tome precauções em pacientes com risco desta complicação.

Doenças autoimunes

Podem ocorrer fenômenos autoimunes graves durante ou após o tratamento, às vezes fatais. A maioria dos pacientes com anemia hemolítica teve recorrência ao serem reexpostos ao medicamento.

Monitore pacientes quanto a sinais de hemólise. Interrompa o tratamento se houver hemólise.

Problemas renais

Use com cautela em pacientes com insuficiência renal.

Problemas hepáticos

Segurança e eficácia não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência hepática.

Uso em idosos

Use com cautela em pacientes acima de 75 anos. Em maiores de 65 anos, avalie a função renal antes do tratamento.

Uso em crianças e adolescentes

Não recomendado para menores de 18 anos devido à falta de dados de segurança e eficácia.

Dirigir e operar máquinas

Pode reduzir a capacidade devido a efeitos como fadiga, fraqueza, problemas visuais, confusão, agitação e convulsões.

Vacinas

Evite vacinas com organismos vivos durante e após o tratamento.

Retratamento após uso inicial

Pacientes que responderam inicialmente ao Daflubyn têm boa chance de resposta ao novo tratamento. Evite trocar para clorambucila em pacientes resistentes ao Daflubyn, pois podem ter resistência cruzada.

Dados pré-clínicos de segurança

Toxicidade sistêmica

Estudos mostraram toxicidade grave ou morte com doses duas vezes superiores à terapêutica. Em humanos, reações adversas graves ocorreram com doses 3 a 4 vezes maiores que a recomendada.

Toxicidade em embriões

Estudos em animais mostraram potencial para causar malformações, perda de peso fetal e aborto. O uso em humanos apresenta risco relevante de efeitos teratogênicos.

Potencial cancerígeno e mutagênico

Demonstrou dano ao DNA em células somáticas. Suspeita-se de potencial oncogênico, porém não foram realizados estudos específicos.

Tolerância local

Não causa irritação relevante no local da injeção, mesmo em administração fora da veia. Problemas gastrointestinais são efeitos sistêmicos.

Gravidez e amamentação

Gravidez - categoria de risco D

Estudos em animais mostraram efeitos embrioletais e teratogênicos. Relatos em humanos incluem malformações, aborto e parto prematuro.

Não use durante a gravidez, exceto se claramente necessário. Mulheres em idade fértil devem conhecer os riscos potenciais.

Não use sem orientação médica. Informe imediatamente se suspeitar de gravidez.

Contracepção

Mulheres e homens devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após.

Amamentação

Evidências em animais mostram que o medicamento passa para o leite materno. Suspenda a amamentação durante o tratamento.

Este medicamento pode causar doping.

Infecções oportunistas podem ocorrer durante o tratamento, com relatos de óbito. Abaixo estão listados os efeitos adversos por frequência:

Classificação por sistema corporal

Muito comuns (≥ 1/10)

Infecções

Infecções oportunistas (reativação de vírus como herpes zoster, Epstein-Barr), pneumonia.

Sangue e sistema linfático

Neutropenia, anemia, trombocitopenia.

Sistema respiratório

Tosse.

Sistema digestivo

Náusea, vômito, diarreia.

Gerais

Febre, cansaço, fraqueza.

Comuns (≥ 1/100 a < 1/10)

Neoplasias

Síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda.

Sangue e sistema linfático

Redução da medula óssea.

Metabolismo e nutrição

Falta de apetite.

Sistema nervoso

Neuropatia periférica.

Olhos

Alterações visuais.

Sistema digestivo

Inflamação na boca.

Pele

Erupções cutâneas.

Gerais

Calafrios, mal-estar, inchaço, mucosite.

Incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100)

Sistema imunológico

Doenças autoimunes (anemia hemolítica, púrpura trombocitopênica).

Metabolismo

Síndrome da lise tumoral (problemas renais, alterações eletrolíticas).

Sistema nervoso

Confusão mental.

Vasos sanguíneos

Sangramento gastrointestinal.

Sistema respiratório

Problemas pulmonares (falta de ar, fibrose).

Sistema digestivo

Alterações nas enzimas do pâncreas.

Fígado

Alterações nas enzimas hepáticas.

Raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

Infecções

Transtornos linfoproliferativos.

Sistema nervoso

Agitação, convulsões, coma.

Olhos

Neurite óptica, cegueira.

Coração

Insuficiência cardíaca, arritmias.

Pele

Câncer de pele, reações cutâneas graves.

Frequência desconhecida

Vasos sanguíneos

Sangramentos (cerebral, pulmonar, bexiga).

Em caso de efeitos adversos, notifique através do NOTIVISA (www.anvisa.gov.br) ou para a Vigilância Sanitária local.

Cada frasco contém:

Fosfato de fludarabina 50 mg.

Componentes adicionais: manitol, hidróxido de sódio (ajuste de pH) e água para injetáveis.

Apresentação do Daflubyn

Pó liofilizado para solução injetável. Embalagens com 1, 5 ou 20 frascos.

Via intravenosa.

Para adultos.

Doses excessivas podem causar danos irreversíveis ao sistema nervoso (cegueira, coma, óbito) e redução grave de plaquetas e glóbulos brancos.

Não existe antídoto específico. O tratamento consiste em interromper o medicamento e oferecer suporte clínico.

Em caso de superdose, ligue para 0800 722 6001.

Não combine com pentostatina devido ao risco de toxicidade pulmonar fatal. Dipiridamol e similares podem reduzir a eficácia. Estudos mostraram que o uso com citarabina pode aumentar a exposição intracelular ao seu metabólito ativo.

Incompatibilidades

Não adicione outros medicamentos à solução intravenosa.

Resultados de Eficácia

Leucemia Linfocítica Crônica (LLC)

Estudos compararam fosfato de fludarabina (25 mg/m² intravenoso por 5 dias a cada 4 semanas, por 6 ciclos) com outros tratamentos:

Tabela 1: Comparação de respostas em estudos randomizados

¹=População tratada;
²=Avaliação após 6 ciclos;
³=Melhor resposta durante tratamento;
⁴=Remissão clínica sem resposta de medula;
⁵=Avaliação final (resposta global);
F=Fosfato de Fludarabina; Clb=clorambucila; CAP=ciclofosfamida+doxorrubicina+prednisona; CHOP=ciclofosfamida+doxorrubicina+vincristina+prednisona; n.f.=não fornecido.

Estudos com comprimidos mostraram eficácia semelhante à formulação intravenosa.

Referências:

1. Binet JL et al. Cancer 1981;48:198-206.
2. French Cooperative Group on CLL. Leuk Lymph 1994;13:449-456.
3. French Cooperative Group et al. Lancet 1996;347:1432-1438.
4. Leporrier M et al. Blood 2001;98(8):2319-2325.
5. Spriano M et al. Haematologica 1999;84(suppl9):37-38.
6. Study Report AD86. Oct 1994.
7. Study Report A03105. Jul 2001.
8. Study Report A03156. Jul 2001.

Características Farmacológicas

Como age

Fosfato de fludarabina é um análogo de nucleotídeo. Após administração, transforma-se em 2F-ara-ATP, que inibe enzimas envolvidas na síntese de DNA. Também reduz a síntese de proteínas.

Comportamento no organismo

O fosfato de fludarabina é rapidamente convertido em 2F-ara-A. Após infusão de 25 mg/m², atinge concentrações plasmáticas máximas de 3,5-3,7 mcM. Após 5 doses, ocorre acúmulo moderado (4,4-4,8 mcM). A eliminação ocorre em três fases com meia-vida terminal de ~20 horas.

Distribuição e metabolismo

É desfosforilado para 2F-ara-A, sendo este o principal metabólito. Após administração oral, a biodisponibilidade é de 50-65%. Alimentos podem alterar levemente a absorção.

Eliminação

Principalmente por via renal (40-60% da dose). Pacientes com problemas renais necessitam de ajuste de dose.

Amamentação

Estudos em animais mostram passagem para o leite. Suspender amamentação durante tratamento.

Farmacocinética celular

O metabólito ativo 2F-ara-ATP acumula-se nas células-alvo, com concentração máxima em ~4 horas. Permanece nas células com meia-vida de 15-23 horas.

Armazene em temperatura ambiente (15°C a 30°C). Prazo de validade: 18 meses após fabricação.

Após reconstituição: Use em até 8 horas abaixo de 25°C ou 24 horas refrigerado (2°C-8°C).

Após diluição: Use em até 1 hora abaixo de 25°C.

Características

Pó liofilizado branco. Após reconstituição, solução límpida e incolor.

Verifique o aspecto antes de usar.

Mantenha fora do alcance de crianças.

MS 1.0646.0198

Farm. Resp.:
Geisa Acetto Cavalari
CRF-SP Nº 33.509

Laboratório Químico Farmacêutico Bergamo Ltda:
Rua Rafael de Marco, 43 – Pq. Industrial – Jd. das Oliveiras
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 61.282.661/0001-41
Indústria Brasileira.

SAC Bergamo:
0800-0113653

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.