Ação da Substância - Clozapina Laboratório Cristália

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos na esquizofrenia resistente ao tratamento^1,2,3

Clozapina (substânca ativa) Estudo 16

A eficácia de Clozapina (substânca ativa) foi avaliada em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, paralelo comparativo de Clozapina (substânca ativa) versus clorpromazina, em pacientes hospitalizados para tratamento de esquizofrenia resistente. Os participantes do estudo eram pacientes do sexo masculino ou feminino, com idades entre 18 e 65 anos, diagnosticados com esquizofrenia e classificados de acordo com os critérios do Manual Estatístico de Doenças (DSM) - II. Após um período inicial de 14 dias, 151 pacientes foram aleatoriamente designados para um dos dois “braços” do tratamento (75 no grupo da Clozapina (substânca ativa) e 76 no grupo da clorpromazina).

Após um período placebo inicial de até 14 dias, os pacientes receberam dose diária individualizada de Clozapina (substânca ativa) (150 – 900 mg) ou clorpromazina (300 – 1.800 mg). A duração do tratamento foi de 28 dias com uma extensão opcional de até 28 dias.

Entre os participantes do estudo, 92 eram do sexo masculino e 59 eram do sexo feminino com uma idade mediana de 30 anos e uma duração mediana da doença atual de cerca de dois meses. A eficácia foi avaliada através da medição da alteração média do valor basal em pontuações na Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS), Impressão Clínica Global (CGI) e da Escala de Observação de Enfermeiros de Avaliação Hospitalar (NOSIE - 30).

Itens BPRS: Ao longo do estudo, e no ponto final, os pacientes que usaram Clozapina (substânca ativa) tiveram um início de ação mais rápido e apresentaram melhora significativa nos itens BPRS comparado com os pacientes que utilizaram clorpromazina. Na 1^a semana, a Clozapina (substânca ativa) foi estatisticamente superior à clorpromazina em dois itens avaliados: retardo motor (com uma variação média de 0,67 para Clozapina (substânca ativa) versus 0,12 para a clorpromazina; p < 0,05) e afeto embotado (com uma variação média de 0,93 para a Clozapina (substânca ativa) versus 0,34 para a clorpromazina; p < 0,01).

Na 2^a semana, melhora estatisticamente significativa do isolamento emocional (com uma variação média de 1,48 para Clozapina (substânca ativa) versus 0,98 para a clorpromazina; p < 0,01) e conteúdo incomum de pensamento (com uma variação média de 2,06 para a Clozapina (substânca ativa) versus 1,45 para clorpromazina; p < 0,05), foram observados em pacientes que receberam Clozapina (substânca ativa). Na semana 3, a Clozapina (substânca ativa) foi estatisticamente superior em 7 dos 18 itens BPRS avaliados de acordo com os critérios BPRS.

Ao final do estudo, a Clozapina (substânca ativa) mostrou melhora estatisticamente significativa em cada item avaliado com diferenças observadas em 12 de todos os itens avaliados durante o estudo. Ao longo do estudo, havia apenas 4 itens, (preocupação somática, grandiosidade comportamental, alucinação e desorientação), onde a Clozapina (substânca ativa) não foi estatisticamente superior pelo menos uma vez.

Fatores BRS e CGI: Até a 2^a semana, diferenças estatisticamente significativas favorecendo a Clozapina (substânca ativa) foram observadas na Pontuação BPRS total e mantida durante toda a duração do estudo. Testes de eficácia comparativa no ponto final mostraram que a Clozapina (substânca ativa) é significativamente melhor para todos os cinco fatores avaliados (ansiedade / depressão (0,85 vs 0,54; p < 0,05), anergia (1,15 vs 0,72; p < 0,001), o pensamento perturbação (1,80 vs 1,28; p < 0,01), ativação (1,34 vs 0,89; p < 0,01), e desconfiança / hostilidade (1,26 vs 0,74; p < 0,01)). No ponto final, a Clozapina (substânca ativa) mostrou melhora estatisticamente significativa na alteração média na Pontuação Total (22,53 para a Clozapina (substânca ativa) vs 14,64 para clorpromazina; p < 0,001) e CGI (1,95 para a Clozapina (substânca ativa) vs 1,33 para a clorpromazina; p < 0,01).

Fatores da Escala de Observação por Enfermeiros de Pacientes Internados (NOSIE): Exceto para a competência social, os pacientes que utilizaram Clozapina (substânca ativa) geralmente melhoraram de acordo com a avaliação pelos enfermeiros da ala.

Diferenças estatisticamente significativas favoreceram a Clozapina (substânca ativa) na melhora da irritabilidade na 3a semana (alteração média de 6,28 para a Clozapina (substânca ativa) vs 0,67 para clorpromazina; p < 0,01) e na 4a semana (alteração média de 6,84 para a Clozapina (substânca ativa) vs 1,36 para clorpromazina; p < 0,05).

Para a maioria dos fatores (e particularmente para o escore total), não havia evidência clara de um início precoce de benefício terapêutico com a Clozapina (substânca ativa), confirmando os dados BPRS, embora sem diferença estatística observada.

Resultados das análises finais mostram que a Clozapina (substânca ativa) foi superior à clorpromazina para os seguintes fatores NOSIE: de Interesse Social (alteração média de 4,14 para a Clozapina (substânca ativa) vs 3,24 para clorpromazina), Asseio Pessoal (alteração média de 3,19 para a Clozapina (substânca ativa) vs 2,26 para clorpromazina), Irritabilidade (alteração média de 3,04 para a Clozapina (substânca ativa) vs 0,60 para clorpromazina) e Manifestação de Psicose (alteração média de 6,32 para a Clozapina (substânca ativa) vs 4,24 para clorpromazina), bem como Escore Total (alteração média de 20,54 para Clozapina (substânca ativa) vs 16,66 para clorpromazina).

Para resumir, a Clozapina (substânca ativa) teve um início mais rápido de ação e sua superioridade se manteve ou melhorou ao longo da duração do estudo.

Clozapina (substânca ativa) Estudo 30

A eficácia de Clozapina (substânca ativa) foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de grupos paralelos, de 6 semanas, comparativo da Clozapina (substânca ativa) versus clorpromazina mais benzotropina. A população do estudo incluiu 319 pacientes resistentes ao tratamento de esquizofrenia, entre as idades de 18-60 anos, que se encontravam nos critérios para a esquizofrenia DSM-III, com uma história bem documentada de ser refratária ao tratamento. Pacientes elegíveis foram randomizados para receber Clozapina (substânca ativa) em monoterapia (até 900 mg/dia) ou clorpromazina mais benzotropina (até 1800 mg/dia de clorpromazina, mais 6 mg/dia de benzotropina).

A eficácia foi avaliada utilizando a pontuação BPRS, escala de Impressão Clínica Global (CGI), e Escala de Observação por Enfermeiros de Pacientes Internados.

No final de seis semanas, a Clozapina (substânca ativa) foi significativamente superior à clorpromazina em todas os sintomas "Positivos", “Negativos" e gerais da BPRS (p < 0,001), exceto "Grandiosidade" e "pontuação total de BPRS”. Clozapina (substânca ativa) mostrou uma mudança significativamente superior na escala CGI em comparação com a clorpromazina a partir da 1^a semana (p < 0,001).

A Clozapina (substânca ativa) foi superior à clorpromazina em todos os seis fatores NOSIE-30 e totais ativos começando tanto na semana 1 ou 2 (valor p variando de p < 0,05 a 0,001). A Clozapina (substânca ativa) foi estatisticamente significativa nos seguintes fatores NOSIE, competência social, interesse social e asseio pessoal, e os ativos totais (p < 0,001), bem como irritabilidade e retardo motor (p < 0,01 e p < 0,05, respectivamente).

Em resumo, a superioridade da Clozapina (substânca ativa) não se limitava a um aspecto particular ou dimensão da psicopatologia; Clozapina (substânca ativa) demonstrou amplo espectro de efeitos terapêuticos em todos os principais sinais e sintomas psicóticos.

Estudo clínico em risco de comportamento suicida recorrente^3,4

Estudo InterSept

A eficácia da Clozapina (substânca ativa) na redução do risco de comportamento suicida recorrente foi avaliada no Estudo Internacional da Prevenção do Suicídio (InterSePT), que foi um estudo prospectivo, randomizado, aberto, internacional, na comparação de grupos paralelos de Clozapina (substânca ativa) versus olanzapina em pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo (DSM-IV) considerados de risco para repetir o comportamento suicida, com duração de 24 meses.

Os pacientes preencheram um dos seguintes critérios:

• Eles tinham tentado o suicídio dentro dos 3 anos anteriores à sua avaliação inicial;
• Eles foram hospitalizados para evitar uma tentativa de suicídio dentro dos três anos antes da sua avaliação inicial;
• Eles demonstraram ideação suicida com sintomas depressivos dentro de 1 semana antes da sua avaliação inicial;
• Eles demonstraram ideação suicida de moderada a grave acompanhada de alucinações de comando para provocar autoferimento dentro de 1 semana antes da sua avaliação inicial.

Pacientes incluídos foram randomizados para tratamento com Clozapina (substânca ativa) ou olanzapina em uma proporção aproximada de 1:1. A dosagem foi flexível, com dose inicial de Clozapina (substânca ativa) sendo 12,5 mg duas vezes ao dia, titulada para cima para dose de 200-900 mg/dia.

Pacientes que receberam olanzapina foram iniciados na dose de 5 mg por dia, titulada para cima para dose de 5-20 mg/dia.

A medida de eficácia primária era de (1) uma tentativa de suicídio significativa, incluindo um suicídio consumado, (2) hospitalização por risco de suicídio iminente (incluindo aumento do nível de vigilância de suicídio para os pacientes já hospitalizados), ou (3) piora da gravidade da ideação suicida, como demonstrado pelo "muito agravamento" ou "muito alto agravamento" da linha de base na escala de Impressão Clínica Global de Gravidade de Tendências Suicidas como avaliado pelo Psiquiatra a Cego (CGI-SS-PA). Objetivos secundários de eficácia:

• Avaliação do número de medida de eficácia primária em pacientes tratados com Clozapina (substânca ativa) comparado com pacientes tratados com olanzapina;
• Comparação do risco de suicídio entre pacientes esquizofrênicos tratados com Clozapina (substânca ativa), em comparação ao risco dos pacientes tratados com olanzapina, medido pela porcentagem de pacientes que completaram suicídio, apresentaram tentativas de suicídio significativas, e foram submetidos a internações hospitalares por risco de suicídio iminente;
• Avaliação do número de intervenções de resgate necessárias para evitar suicídio em pacientes tratados com Clozapina (substânca ativa) comparado às intervenções de resgate necessárias para pacientes tratados com olanzapina;
• Comparação da intensidade da ideação suicida entre pacientes tratados com Clozapina (substânca ativa) e pacientes tratados com olanzapina, medidas pelas mudanças da linha de base na Escala de InterSept para pensamentos suicidas (ISST-BP) e no CGI-SS-BP (7 pontos e 5 pontos na escala), como avaliado pelo “psiquiatra a cego”.

Um total de 980 pacientes foram randomizados para o estudo e 956 receberam a medicação do estudo. A idade média dos pacientes que participaram do estudo foi de 37 anos (variando entre 18-69 anos). A maioria dos pacientes era da raça branca (71%), 15% eram negros, 1% oriental, e 13% foram classificados como sendo de "outras" raças.

A Clozapina (substânca ativa) mostrou um efeito estatisticamente significativo de tratamento global comparado com a olanzapina para a medida de eficácia primária (p= 0,0309). Exame dos componentes indicou que o efeito do tratamento de eventos do tipo 1 foi estatisticamente significativo em favor da Clozapina (substânca ativa) (p= 0,0316), com uma razão de risco de 0,76 (Intervalo de Confiança 95% (IC): 0,58 - 0,98). Da mesma forma, o efeito do tratamento para o Tipo 2 os eventos foram estatisticamente significativos em favor da Clozapina (substânca ativa) (p = 0,0388) com uma razão de risco de 0,78 (95% IC: 0,61- 0,99) (Tabela 1).

Tabela 1 - Análise primária: análise de múltiplos eventos do tempo até a primeira ocorrência dos eventos do Tipo 1 e Tipo 2 (população ITT)

¹Evento tipo 1 = uma tentativa de suicídio significativa ou hospitalização por risco de suicídio iminente (incluindo aumento do nível de vigilância), confirmado pelo SMB.
Evento tipo 2 = piora da gravidade do suicídio como demonstrado na pontuação 7 (CGI-SS-BP), mudança na classificação da escala de 6 ou 7, ou pelo agravamento da gravidade implícita do suicídio como demonstrado pela ocorrência de um evento do tipo 1.
²Refere-se ao plano de análise estatística para obter informações sobre o cálculo destes parâmetros.
³Razão de risco < 1 e beta < 0 indica que Leponex® é melhor do que a olanzapina.

Probabilidade (erro padrão, EP) da experiência no evento do tipo 1 foi maior para os pacientes com a olanzapina em comparação com pacientes com a Clozapina (substânca ativa) em todas as visitas. Na semana 104, o grupo de tratamento com a Clozapina (substânca ativa) demonstrou uma probabilidade significativamente menor de um evento em comparação ao grupo de tratamento com olanzapina (24% para a Clozapina (substânca ativa) versus 32% para a olanzapina, 95% IC da diferença: 2%, 14%), Figura 1.

Da mesma forma, a probabilidade (EP) da experiência no evento tipo 2 foi maior para os pacientes com a olanzapina do que para pacientes com Clozapina (substânca ativa) em todas as visitas. Na semana 104, o grupo de tratamento com a Clozapina (substânca ativa) demonstrou uma probabilidade significativamente menor de um evento em comparação com o grupo de tratamento com a olanzapina (28% para a Clozapina (substânca ativa) versus 37% para a olanzapina, 95% IC da diferença: 2%, 15%), Figura 1.

Figura 1 - Kaplan-Meier – estimativa da probabilidade cumulativa de um evento do tipo 1 ou tipo 2

Em comparação com a olanzapina, a Clozapina (substânca ativa) reduziu o risco de suicídio (medida por tentativas de suicídio e internações para prevenir o suicídio) em 24% ao longo de um período de 2 anos. Este efeito benéfico foi suportado por uma redução tanto no número total de eventos e no número de intervenções necessárias gravadas para prevenir o suicídio, incluindo o uso de antidepressivos e ansiolíticos como medicações concomitantes.

Estudo clínico em psicose na doença de Parkinson^3,5

Um estudo randomizado, duplo-cego, grupo paralelo, multicêntrico foi conduzido para comparar a eficácia de Clozapina (substânca ativa) versus placebo para o tratamento de psicose em pacientes com doença de Parkinson (psicose induzida por medicamentos que não responde ao tratamento usual) e comparar o efeito da Clozapina (substânca ativa) versus placebo em relação à função motora dos pacientes com doença de Parkinson.

Este estudo incluiu um período de quatro semanas de tratamento duplo-cego seguido por 12 semanas de tratamento aberto.

Participaram do estudo 60 pacientes do sexo masculino ou do sexo feminino (32 receberam a Clozapina (substânca ativa) e 28 receberam o placebo), que preencheram os critérios de diagnóstico da doença de Parkinson idiopática (pelo menos dois dos critérios principais, ex.: tremor, rigidez, acinesia e resposta à L-dopa), tinha um estágio Hoehn e Yahr ≥ 2 e com os seguintes critérios de psicose induzida antiparkinsonianos:

• Os sintomas psicóticos por um período mínimo de duas semanas que exigem tratamento (≥ 4 para o item P1 ou P3 da Escala de Síndrome Positiva e Negativa; PANSS);
• Mini Mental do Estado Mental (MMSE) ≥ 20;
• Não melhora dos sintomas psicóticos ou deterioração da função motora inaceitável dentro de uma semana, apesar da conduta terapêutica usual;
• Escala de Impressão Clínica Global de Severidade (CGI-S) ≥ 4.

Pacientes receberam Clozapina (substânca ativa) ou placebo durante quatro semanas, começando com uma fase de titulação por mais de 10 dias até a dose máxima de 50 mg (Período 2). Todos os pacientes que completaram o Período 2, receberam Clozapina (substânca ativa) (aberto) durante 12 semanas com a dosagem flexível de até 150 mg/dia (Período 3). Tentativa da retirada da Clozapina (substânca ativa) (mais de uma semana) foi feita, com a visita de avaliação 3 semanas mais tarde (Período 4).

A eficácia foi avaliada principalmente através da avaliação da mudança do valor inicial do CGI-S no final do Período 2. Variáveis de eficácia secundárias incluíram a mudança da linha de base no subtotal positivo da PANSS no final do Período 2. História da doença, as avaliações psiquiátricas e neurológicas de base, mostraram apenas pequenas diferenças entre os dois grupos de tratamento.

Baseado na análise de intenção do tratamento (N = 60), a variação média na pontuação CGI-S foi significativamente maior no grupo de Clozapina (substânca ativa) comparado ao grupo placebo (-1,8 contra -0,6; p = 0,001) no final de Período 2. Melhora significativa na pontuação CGI-S foi alcançado na 1^a semana e mantida em todos os momentos do Período 2 para o grupo da Clozapina (substânca ativa) (Tabela 2).

Tabela 2 - CGI-S, mudança de linha de base da população ITT (Período 2)

No final do Período 2, a variação média no subtotal positivo de PANSS foi significativamente maior no grupo com a Clozapina (substânca ativa) do que no grupo placebo. Melhoria significativa no subtotal positivo de PANSS foi obtido na semana 1 e mantidos em todos os momentos subsequentes. Redução nos totais de itens individuais foram significativos no final do Período 2 para todos os itens, Tabela 3.

Tabela 3 - Subtotal positivo de PANSS, mudança da linha de base da população ITT (Período 2)

*Os valores-p estão baseados nos testes.

Pacientes tratados com Clozapina (substânca ativa) durante o Período 2 continuaram a melhorar em ambos os parâmetros durante o Período 3.

A melhora foi ligeiramente aumentando durante a administração prolongada no final do Período 3 para ambos os parâmetros de eficácia, CGI-S (alteração média para Clozapina (substânca ativa) -2,5 vs -1,8 para o placebo) e PANSS (alteração média de -7,7 para Clozapina (substânca ativa) vs -4,8 para o placebo).

Estes estudos demonstraram a eficácia da Clozapina (substânca ativa) na redução dos sintomas psicóticos em pacientes de Parkinson.

A melhoria no critério CGI primário e subpontuação global positiva de PANSS foi significativamente maior para pacientes que receberam Clozapina (substânca ativa) em comparação com pacientes que receberam placebo.

Foram observadas diferenças significativas, logo na primeira semana de tratamento. Melhorias na psicose ocorrendo sem agravamento do parkinsonismo foram mantidas durante o período aberto para a Clozapina (substânca ativa).

Referências Bibliográficas

1. Clozapine Study 16. Double-blind comparative evaluation of efficacy and safety of oral clozapine vs. chlorpromazine in newly-admitted schizophrenic patients. 14 Aug 87.
2. Clozapine Study 30. clozapine in treatment-resistant schizophrenia: double-blind comparison versus chlorpromazine/benztropine. 15 Jul 87.
3. 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Indications, dosage and administration, clincial studies. Novartis. 18 Oct 11, corrected 01-Mar-12.
4. Expert Report on the clinical documentation of the international suicide prevention trial (InterSePT, ABA 451). Novartis Parma AG. Basel, Switzerland. 04 Nov 02.
5. Clinical Study Report LEX-F-02. Double-blind, parallel-group, multicenter trial comparing the efficacy and tolerability of Leponex versus placebo in the management of drug-induced psychosis in Parkinson’s disease (4 weeks double-blind treatment followed by 12 weeks open treatment period), Novartis Pharma S.A. Rueil-Malmasion Cedex, France. 29 Apr 99.[

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: agente antipsicótico.

Código ATC: N05A H02.

Mecanismo de ação

A Clozapina (substânca ativa) tem demonstrado ser diferente dos antipsicóticos clássicos.

Em estudos farmacológicos experimentais, o composto não induz catalepsia nem inibe o comportamento estereotipado induzido por apomorfina ou anfetamina. Apresenta apenas fraca atividade bloqueadora de dopamina em receptores D₁, D₂, D₃ e D₅, mas demonstra elevada potência em receptores D4, além de potente efeito antialfa-adrenérgico, anticolinérgico, anti-histamínico e inibidor da reação de alerta.

Apresenta também propriedades antisserotoninérgicas.

Farmacodinâmica

Clinicamente, a Clozapina (substânca ativa) produz sedação rápida e acentuada e exerce efeito antipsicótico em pacientes com esquizofrenia resistente a outros agentes antipsicóticos. Nesses pacientes, a Clozapina (substânca ativa) é eficaz no alívio tanto de sintomas esquizofrênicos positivos como negativos em estudos de curto e longo prazo.

A Clozapina (substânca ativa) é única no sentido de não produzir virtualmente nenhuma das reações extrapiramidais mais relevantes, como distonia aguda e discinesia tardia. Além disso, síndrome parkinsoniana como reação adversa e acatisia, são raras. Ao contrário dos antipsicóticos clássicos, Clozapina (substânca ativa) produz pequena ou nenhuma elevação de prolactina, evitando, portanto, efeitos colaterais como ginecomastia, amenorreia, galactorreia e impotência.

Reações adversas potencialmente graves produzidas pelo tratamento com Clozapina (substânca ativa) são a granulocitopenia e a agranulocitose, com ocorrência estimada de 3% e 0,7%, respectivamente.

Farmacocinética

Absorção

A absorção da Clozapina (substânca ativa) por via oral é de 90% a 95%; nem a velocidade ou extensão da absorção é influenciada pela ingestão de alimentos. A Clozapina (substânca ativa) sofre metabolismo de primeira passagem moderado, o que resulta em biodisponibilidade absoluta de 50% a 60%.

Distribuição

No estado de equilíbrio, quando administrada duas vezes ao dia, seus níveis plasmáticos máximos ocorrem, em média em 2,1 horas (variação: 0,4 a 4,2 horas), e o volume de distribuição é de 1,6 L/kg. A Clozapina (substânca ativa) liga-se aproximadamente 95% as proteínas plasmáticas.

Biotransformação/metabolismo

A Clozapina (substânca ativa) é quase completamente biotransformada antes da excreção pela CYP1A2 e 3A4, e em certa medida pela CYP2C19 e 2D6. Dos metabólitos principais, somente o metabólito desmetilado apresenta atividade. Suas ações farmacológicas assemelham-se às da Clozapina (substânca ativa), mas são consideravelmente mais fracas e de duração mais curta.

Eliminação

Sua eliminação é bifásica, com meia-vida terminal média de 12 horas (variação: de 6 a 26 horas). Após dose única de 75 mg, a meia-vida terminal foi de 7,9 horas, passando a 14,2 horas, quando se atingiu o estado de equilíbrio com doses diárias de 75 mg durante pelo menos 7 dias.

Somente traços do fármaco inalterado são detectados na urina e nas fezes. Aproximadamente 50% da dose administrada é excretada como metabólitos na urina e 30% nas fezes.

Linearidade/não-linearidade

Aumentos posológicos de 37,5 mg para 75 mg e 150 mg, administrados duas vezes ao dia, resultaram durante o estado de equilíbrio, em aumentos linearmente dose-proporcionais na área sob a curva de concentração plasmática/tempo (AUC) e nas concentrações plasmáticas máxima e mínima.

Dados de segurança pré-clínicos

Dados pré-clínicos revelam que não há nenhum risco especial para humanos com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico.

Mutagenicidade

A Clozapina (substânca ativa) e/ou os metabólitos foram isentos de potencial genotóxico quando investigados em testes para indução de mutações genéticas, aberrações cromossômicas e danos primários de DNA no espectro de mutagenicidade in vitro. Da mesma maneira não foi observada nenhuma atividade genotóxica in vivo (testes de micronúcleo da medula óssea em camundongos).

Carcinogenicidade

Em ratos Sprague-Dawley (CD) tratados sob uma dieta de 2 anos, as doses máximas toleradas de 35 mg/kg por dia de Clozapina (substânca ativa) não demonstraram potencial carcinogênico. Da mesma forma, não se obteve evidência de efeitos tumorigênicos em dois estudos sob alimentação de 1,5 anos em camundongos Charles River (CD). No primeiro estudo, administrou-se doses orais de até 64 mg/kg/dia aos machos, e de até 75 mg/kg/dia às fêmeas. No segundo estudo, a dose mais elevada para ambos os sexos foi de 61 mg/kg por dia.

Toxicidade na reprodução

Não se observou potencial embriotóxico ou teratogênico da Clozapina (substânca ativa) em ratos ou coelhos com doses orais diárias de até 40 mg/kg. A fertilidade não foi afetada em ratos machos que receberam o mesmo fármaco durante um período de 70 dias antes do acasalamento.

Em ratas, a fertilidade, bem como o desenvolvimento pré e pós-natal da prole não foram prejudicados pelo tratamento oral de Clozapina (substânca ativa) antecedente ao acasalamento (até 40 mg/kg/dia).

Quando as ratas foram tratadas com a mesma dosagem durante o período mais tardio da gravidez e na lactação, as taxas de sobrevivência dos filhotes jovens das mães foram diminuídas, e tais filhotes mostraram-se hiperativos. Entretanto, não há nenhum efeito persistente no desenvolvimento dos filhotes após o desmame.