Ação da Substância - Cloridrato de Ropivacaína Teuto

Resultados da Eficácia

Adultos e crianças acima de 12 anos de idade

Em bloqueio peridural para cirurgia, doses únicas de até 250 mg de ropivacaína foram usadas e são bem toleradas (Finucane BT et al. Can J Anaesth 1996; 43:442).

Para o tratamento da dor pós-operatória recomenda-se a seguinte técnica:

A menos que seja instituído antes da operação, induzir o bloqueio peridural com Cloridrato de Ropivacaína 7,5 mg/mL pelo catéter peridural. A analgesia é mantida com infusão de Cloridrato de Ropivacaína 2 mg/mL. Os estudos clínicos demonstraram que velocidades de infusão de 6-14 mL/h (12-28 mg/h) proporcionam analgesia adequada, com somente leve bloqueio motor não progressivo na maioria dos casos de dor pós-operatória de grau moderado a grave. Com essa técnica, foi observada redução significativa da necessidade de opioides [Finucane BT et al. Reg Anish 1995;20(Suppl.2):35; Badner NH et al. Can J Anaesth 1996;43:17; Muldoon T et al.; Acute Pain 1998;1:13; Fried M et al. Int Monit Reg Anaesth 1994(Spec Iss):36(abstr); Scott DA et al. Anesth Analg 1995;81:928; SCHUG SA et al. Br J Anaesth. 1996; 76(4):487; Etches RC et al. Anesth Analg 1997;84:784; Turner G et al. Br J Anaesth; 1996;76(5):606; Scott DA et al. Anesth Analg 1997;85:1322; Finucane BT et al. Anesth Analg 2001;92:1276; Scott DA et al. Anesth Analg. 1999;88(4):857].

Em estudos clínicos uma infusão peridural de Cloridrato de Ropivacaína 2 mg/mL isolado ou associado a 1-4 mcg/mL de fentanila foi administrada por até 72 horas para o controle da dor pós-operatória. Cloridrato de Ropivacaína 2 mg/mL (6-14 mL/h) proporcionou alívio da dor adequado para a maioria dos pacientes. A combinação de Cloridrato de Ropivacaína e fentanila proporcionou melhor alívio da dor, mas causou efeitos colaterais de opioides (Finucane BT et al. Anesth Analg 2001;92:1276; SCOTT DA et al. Anesth Analg. 1999;88(4):857).

Quando bloqueios nervosos periféricos prolongados são aplicados, seja por infusão contínua ou através de injeções repetidas, os riscos de atingir a concentração plasmática tóxica ou induzir a lesão neural local, devem ser considerados. Em estudos clínicos, o bloqueio do nervo femoral foi estabelecido com 300 mg de Cloridrato de Ropivacaína 7,5 mg/mL e o bloqueio interescalênico com 225 mg de Cloridrato de Ropivacaína 7,5 mg/mL, respectivamente, antes da cirurgia. Então, a analgesia foi mantida com Cloridrato de Ropivacaína 2 mg/mL. Taxas de infusão ou injeções intermitentes de 10-20 mg/h durante 48 horas proporcionaram analgesia adequada e foram bem toleradas (Eledjam JJ et al. Reg Anesth Pain Med. 2002;27(6):604; Ekatodramis G et al. Anesthesiology 2003;98:143).

Pediatria

Uma injeção peridural caudal única de ropivacaína 2 mg/mL produz analgesia pós-operatória adequada abaixo da T12 na maioria dos pacientes, quando é usada uma dose de 2 mg/kg em volume de 1 mL/kg [Lönnqvist PA et al. Br J Anaesth 2000;85(4):506; Bosenberg A et al. Paediatr Anaesth 2002;12:53; Rapp H-J, et al. Pediatr Anasth 2004;14:724].

Em crianças acima de 4 anos de idade, doses de até 3 mg/kg têm sido usadas com segurança (Bosenberg A et al. Paediatr Anaesth 2002;12:53).

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A ropivacaína é um anestésico local do tipo amida de longa duração com efeitos anestésico e analgésico. A administração de altas doses produz anestesia cirúrgica, enquanto em baixas doses produz bloqueio sensitivo (analgesia) com bloqueio motor limitado e não progressivo.

O início e a duração do efeito anestésico local de Cloridrato de Ropivacaína dependem da dose e do local de administração, enquanto a presença de um vasoconstritor (ex.: epinefrina) tem pouca ou nenhuma influência.

A ropivacaína, como outros anestésicos locais, causa bloqueio reversível da propagação do impulso pelas fibras nervosas, impedindo a entrada dos íons sódio através da membrana celular das fibras nervosas.

Os anestésicos locais podem apresentar efeitos similares em outras membranas excitáveis, como por exemplo, no cérebro e miocárdio. Se uma quantidade excessiva do fármaco alcançar a circulação sistêmica, sintomas e sinais de toxicidade provenientes dos Sistemas Nervoso Central e Cardiovascular podem aparecer.

Os efeitos sobre o coração medidos in vivo, em estudos em animais, mostraram que a toxicidade cardíaca da ropivacaína é menor que a da bupivacaína.

Ovelhas prenhes não apresentaram sensibilidade maior aos efeitos sistêmicos tóxicos da ropivacaína do que as ovelhas não prenhes.

Voluntários sadios expostos a infusões intravenosas de doses tóxicas para o Sistema Nervoso Central (SNC) mostraram significativamente menos efeitos cardíacos após a ropivacaína do que após a bupivacaína.

Efeitos cardiovasculares indiretos (hipotensão, bradicardia) podem ocorrer após a administração peridural, dependendo da extensão do bloqueio simpático concomitante, mas são menos comuns em crianças.

Propriedades Farmacocinéticas

A ropivacaína tem um centro quiral e é o S-(-)-enantiômero puro. A ropivacaína possui pKa de 8,1 e razão de distribuição de 141 (25 C n-octanol/tampão fosfato pH 7,4). Os metabólitos têm atividade farmacológica menor que a ropivacaína.

A concentração plasmática da ropivacaína depende da dose, via de administração e vascularização do local da injeção. A ropivacaína apresenta farmacocinética linear e a concentração plasmática máxima é proporcional à dose.

A ropivacaína apresenta absorção completa e bifásica do espaço peridural, sendo as meias-vidas de ambas as fases de 14 min e 4 horas."A absorção lenta é um fator limitante na eliminação da ropivacaína, o que explica porque a meia-vida de eliminação aparente é maior após a administração peridural do que após a administração intravenosa. A ropivacaína também mostra uma absorção bifásica no espaço peridural caudal em crianças.

A ropivacaína apresenta depuração plasmática total média de 440 mL/min, depuração de fração livre de 8 L/min, depuração renal de 1 mL/min, volume de distribuição no estado de equilíbrio de 47 L e meia-vida de eliminação terminal de 1,8 h após a administração i.v.. A ropivacaína tem uma razão de extração hepática intermediária de aproximadamente 0,4. Está principalmente ligada a α1 -glicoproteína ácida no plasma, com fração livre de aproximadamente 6%.

Um aumento das concentrações plasmáticas totais foi observado durante infusão peridural contínua e interescalênica, relacionado ao aumento pós-operatório da α1 -glicoproteína ácida. Variações na concentração da fração livre, isto é, farmacologicamente ativa, foram muito menores do que na concentração plasmática total.

A ropivacaína atravessa imediatamente a placenta e o equilíbrio em relação à concentração livre é rapidamente alcançado. A taxa de ligação às proteínas plasmáticas no feto é menor do que na mãe, o que resulta em menores concentrações plasmáticas no feto.

A ropivacaína é extensivamente metabolizada no fígado em 3-hidroxi-ropivacaína, principalmente por hidroxilação aromática mediada pelo citocromo P4501A2, e em PPX por N-desalquilação mediada pela CYP3A4. Após administração intravenosa única, aproximadamente 37% da dose total é excretada na urina como 3-hidroxi-ropivacaína livre e conjugada, o metabólito principal. Concentrações baixas de 3-hidroxi-ropivacaína foram encontradas no plasma. A excreção urinária de PPX e outros metabólitos representa menos de 3% da dose.

Durante a infusão peridural, tanto o PPX como a 3-hidroxi-ropivacaína são os principais metabólitos excretados na urina. A concentração total de PPX no plasma foi cerca de metade da concentração de ropivacaína total, entretanto, as concentrações médias de PPX livre foram cerca de 7 a 9 vezes maiores que a da ropivacaína livre após infusão peridural contínua por até 72 horas. O limiar para concentrações plasmáticas de PPX livre tóxicas para o SNC em ratos é cerca de 12 vezes maior que aquele para a ropivacaína livre.

A insuficiência renal tem pouca ou nenhuma influência na farmacocinética da ropivacaína. A depuração renal de PPX é significativamente correlacionada com a depuração de creatinina. A ausência de correlação entre a exposição total, expressa como AUC, com a depuração de creatinina indica que a depuração total de PPX contempla uma eliminação não renal em adição à excreção renal. Alguns pacientes com a função renal comprometida podem apresentar uma exposição aumentada à PPX, resultante da baixa depuração não renal. Devido à reduzida toxicidade de PPX ao sistema nervoso central em comparação à ropivacaína, as consequências clínicas são consideradas insignificantes em tratamentos em curto prazo.

Não há evidências de racemização in vivo da ropivacaína.

Pediatria

A farmacocinética da ropivacaína foi caracterizada em uma população agrupada pela análise de dados de PK a partir de seis estudos com 192 crianças em idades entre 0 e 12 anos. A depuração da ropivacaína livre e do PPX e o volume de distribuição da ropivacaína livre dependem tanto do peso corpóreo quanto da idade até a maturidade da função hepática, após os quais dependem em grande parte do peso corpóreo. A maturação da depuração da ropivacaína livre parece estar completa aos 3 anos de idade, a do PPX a 1 ano de idade e o do volume de distribuição da ropivacaína livre aos 2 anos de idade. O volume de distribuição de PPX livre depende apenas do peso corpóreo.

A depuração da ropivacaína livre aumenta de 2,4 e 3,6 L/h/kg em recém-nascidos e em neonatos de um mês para cerca de 8-16 L/h/kg em crianças acima de 6 meses de idade, valores que estão dentro daqueles no adulto. Os valores da depuração da ropivacaína total por kg de peso corpóreo aumentam a partir de aproximadamente 0,10 e 0,15 L/h/kg em recém-nascidos e neonatos de um mês para aproximadamente 0,3 - 0,6 L/h/kg em crianças acima de 6 meses de idade. O volume de distribuição da ropivacaína livre por kg de peso corpóreo aumenta de 22 e 26 L/kg em recém-nascidos e neonatos de um mês para 42 - 66 L/kg em crianças acima de 6 meses de idade.

O volume de distribuição da ropivacaína total por kg de peso corpóreo aumenta de 0,9 e 1,0 L/kg em recém-nascidos e em neonatos de um mês para 1,7 - 2,6 L/kg em crianças acima de 6 meses de idade. A meia-vida terminal da ropivacaína é maior em recém-nascidos e em neonatos de um mês (6 horas a 5 horas) em comparação à observada em crianças maiores (cerca de 3 horas). A meia-vida terminal do PPX também é maior em recém-nascidos e em neonatos de um mês (43 horas e 26 horas, respectivamente) que em crianças maiores (cerca de 15 horas).

Aos 6 meses, ponto de mudança para alterações na faixa de dose recomendada para infusão peridural contínua, a depuração da ropivacaína livre alcança 34% e o PPX livre alcança 71% dos seus valores maduros. A exposição sistêmica é maior em neonatos e é também um pouco maior em crianças entre 1 a 6 meses comparada com crianças maiores, as quais estão relacionadas à imaturidade de suas funções hepáticas. Entretanto, isto é parcialmente compensado pela diminuição de 50% da faixa de dose recomendada para infusão contínua em crianças abaixo de 6 meses de idade.

Simulações na soma das concentrações plasmáticas livres de ropivacaína e PPX, baseadas nos parâmetros de PK e suas variações na análise da população, indicam que para um bloqueio caudal único a dose recomendada deve ser aumentada por um fator de 2,7 no grupo mais jovem e por um fator de 7,4 no grupo de 1 a 10 anos de idade com o objetivo de que no máximo 90% do limite do intervalo de confiança previsível atinja o limiar da toxicidade sistêmica. Fatores correspondentes para a infusão peridural contínua são 1,8 e 3,8, respectivamente.

Dados de segurança pré-clínica

Baseado em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de doses únicas e repetidas, toxicidade reprodutiva, potencial mutagênico e toxicidade local, nenhum risco para humanos foi identificado além daqueles que podem ser esperados com relação à ação farmacodinâmica de altas doses de ropivacaína (ex.: sinais do SNC, incluindo convulsões e cardiotoxicidade).