Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Como a substância do Cloridrato de Donepezila Medquímica age?
Resultados de Eficácia
Doença de Alzheimer Leve a Moderadamente Grave 1, 2, 3, 4, 5
Estudos clínicos mostraram que donepezila inibe a acetilcolinesterase em 63,6% (5 mg) e 77,3% (10 mg). Essa inibição está ligada a melhoras na cognição medida pela escala ADASCog.
Pacientes com Alzheimer leve a moderado foram avaliados após 6 meses usando três critérios: ADAS-Cog (cognição), CIBIC-plus (desempenho global) e CDR (atividades diárias). Os que apresentaram:
Melhora ≥4 pontos na ADAS-Cog
Sem piora na CIBIC-plus
Sem piora nas atividades diárias da CDR
foram considerados respondedores:
Tabela 1. Porcentagem de Pacientes com Doença de Alzheimer leve a moderadamente grave julgados respondedores por grupo de tratamento.
Grupo de tratamento | % de Resposta | |
População ITT n=365 | População de Avaliação n=352 | |
Placebo | 10 | 10 |
Donepezila 5 mg | 18* | 18* |
Donepezila 10 mg | 21* | 22** |
*P<0,05;
**P<0,01.
Donepezila aumentou significativamente a resposta ao tratamento. 80% dos pacientes no placebo, 85% em 5 mg/dia e 68% em 10 mg/dia completaram o estudo.
Doença de Alzheimer Grave 6,7, 8
Estudo sueco de 6 meses
248 pacientes com Alzheimer grave receberam donepezila ou placebo. Após 6 meses, donepezila mostrou melhoras significativas nas escalas SIB (cognição) e ADCS-ADL (atividades diárias).
Estudo japonês de 24 semanas
325 pacientes com Alzheimer grave receberam donepezila 5 mg, 10 mg ou placebo. A dose de 10 mg mostrou eficácia significativa em ambas escalas (SIB e CIBIC-plus). A dose de 5 mg foi eficaz apenas na SIB.
Estudo multicêntrico
343 pacientes com Alzheimer grave receberam donepezila ou placebo. Donepezila mostrou eficácia significativa na escala SIB.
Referências Bibliográficas
1. Rogers SL, et al. Arch Intern Med 1998.
2. Rogers SL, et al. Neurology 1998.
3. Rosen WG, et al. Amer J Psychiatr 1984.
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7. Black SE, et al. Neurology 2007.
8. Homma A, et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2008.
Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
Donepezila inibe seletivamente a acetilcolinesterase (enzima que quebra acetilcolina no cérebro), sendo 1000 vezes mais potente para esta enzima do que para butirilcolinesterase (presente fora do cérebro).
Farmacologia clínica
Donepezila aumenta a função colinérgica no cérebro ao elevar os níveis de acetilcolina. Não há evidências de que altere a progressão da demência.
Farmacocinética
Absorção
Pico plasmático em 3-4 horas após administração oral. Concentrações proporcionais à dose. Meia-vida terminal ~70 horas. Estado de equilíbrio em 2-3 semanas. Alimentos não alteram absorção.
Distribuição
95% ligado a proteínas plasmáticas. Pode persistir no organismo por >10 dias.
Metabolismo
Metabolizado principalmente por O-desalquilação, hidroxilação e glicuronidação.
Eliminação
79% eliminado pela urina, 21% pelas fezes. Donepezila inalterada é o principal produto na urina. Meia-vida plasmática ~70 horas. Peso corporal (50-110kg) aumenta clearance de 7,77 para 14,04 L/h.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Geral
Testes em animais mostraram efeitos além da inibição da colinesterase.
Mutagenicidade
Não genotóxico em testes.
Carcinogenicidade
Sem evidência de carcinogenicidade em estudos com camundongos e ratos.
Fertilidade
Sem efeito na fertilidade em doses >10 mg/kg/dia. Não teratogênico. Pequeno efeito sobre natimortos em ratas.