Ação da Substância - Cimzia

Resultados de eficácia

Doença de Crohn

A eficácia e segurança de Certolizumabe Pegol foram avaliadas em dois estudos duplo-cego, randomizados, placebo-controlados, em pacientes a partir de 18 anos de idade, com doença de Crohn ativa de moderada a grave, definido pelo Índice de Atividade da Doença de Crohn (IADC1), de 220 a 450 pontos, inclusive. Certolizumabe Pegol foi administrado em doses de 400 mg, por via subcutânea, em ambos os estudos. Foi permitida a administração concomitante com outros medicamentos para doença de Crohn.

Estudo CD1

O estudo CD1 foi um estudo randomizado, placebo-controlado, realizado em 662 pacientes com doença de Crohn ativa. Certolizumabe Pegol ou placebo foi administrado nas semanas 0, 2 e 4, e então a cada 4 semanas até a semana 24. Foram realizadas avaliações nas semanas 6 e 26. A resposta clínica foi definida como uma redução de pelo menos 100 pontos no IADC em comparação à condição inicial, e a remissão clínica definida como um valor absoluto de 150 pontos ou menos no IADC.

Os resultados do estudo CD1 estão demonstrados na Tabela 1. Na semana 6, a proporção de pacientes clinicamente responsivos foi estatisticamente significativa superior em pacientes tratados com Certolizumabe Pegol em comparação aos pacientes do grupo controle. A diferença nas taxas de remissão clínica não foi estatisticamente significativa na semana 6. A diferença na proporção dos pacientes com resposta clínica em ambas as semanas 6 e 26 também foi estatisticamente significativa, demonstrando manutenção da resposta clínica.

Tabela 1: Estudo CD1 – População Total do Estudo, Resposta e Remissão Clínica

^*Valor –p < 0,05 teste de regressão logística.
^#Resposta clínica é definida como diminuição no IADC de no mínimo 100 pontos e remissão clínica é definida como IADC ≤ 150 pontos.

Estudo CD2

O estudo CD2 foi um estudo de retirada de tratamento, randomizado, realizado em pacientes com doença de Crohn ativa. Todos os pacientes que ingressaram no estudo receberam inicialmente 400 mg de Certolizumabe Pegol nas semanas 0, 2 e 4, sendo avaliados quanto à resposta clínica na semana 6 (definida como uma redução de, no mínimo, 100 pontos no IADC). Na semana 6, um grupo de 428 pacientes clinicamente responsivos foi randomizado para receber Certolizumabe Pegol 400 mg ou placebo a cada 4 semanas, começando na semana 8, como uma terapia de manutenção até a semana 24. Pacientes não respondedores ao tratamento na semana 6 foram retirados do estudo. A avaliação final foi baseada no IADC da semana 26. Pacientes que foram retirados ou que receberam terapia de resgate foram considerados clinicamente não respondedores. Três pacientes responsivos randomizados que não receberam injeções do estudo foram excluídos da análise de ITT.

Os resultados para resposta e remissão clínicas estão demonstrados na Tabela 2. Na semana 26, uma proporção maior dos pacientes responsivos da semana 6 no grupo tratado com Certolizumabe Pegol apresentou resposta e remissão clínicas estatísticamente significativa quando comparado ao grupo tratado com placebo.

Tabela 2: Estudo CD2 – Resposta e Remissão clínica

^*p < 0,05.
^#Resposta clínica é definida como uma diminuição do IADC de pelo menos 100 pontos e Remissão clínica é definida como IADC ≤ 150 pontos.

O uso de imunossupressores ou corticosteróides nas doses iniciais do tratamento não exerceu impacto na resposta clínica de Certolizumabe Pegol.

Artrite Reumatoide

Estudos RA-I, RA-II, RA-III e RA-IV

A eficácia e segurança de Certolizumabe Pegol foram avaliadas em quatro estudos randomizados, placebocontrolados e duplo-cego (RA-I, RA-II, RA-III e RA-IV), em pacientes com idade igual ou superior a 18 anos com artrite reumatoide ativa de moderada a grave, diagnosticada de acordo com os critérios do Colégio Americano de Reumatologia (ACR). Os pacientes apresentavam 9 ou mais articulações inchadas e sensíveis e apresentavam artrite reumatoide ativa por, pelo menos, 6 meses antes do início do tratamento. Certolizumabe Pegol foi administrado por via subcutânea combinado com metotrexato em doses constantes de, pelo menos, 10 mg semanalmente nos estudos RA-I, RA-II e RA-III. Certolizumabe Pegol foi administrado como monoterapia no estudo RA-IV.

Os estudos RA-I e RA-II avaliaram pacientes que receberam metotrexato por, pelo menos, 6 meses antes do estudo da medicação, mas que apresentaram resposta terapêutica incompleta quando o metotrexato foi usado como monoterapia. Os pacientes foram tratados com uma dose de indução de 400 mg nas semanas 0, 2 e 4 (em ambos os braços de tratamento), ou placebo, seguido de 200 mg ou 400 mg de Certolizumabe Pegol ou com placebo a cada duas semanas, em combinação com metotrexato por 52 semanas no estudo RA-I e por 24 semanas no estudo RA-II.

Os pacientes foram avaliados quanto a sinais e sintomas e dano estrutural sendo utilizado a resposta ACR20 na semana 24 (RA-I e RA-II) e o Índice de Sharp total modificado (mTSS) na semana 52 (RA-I). Os estudos de acompanhamento de extensão abertos RA-I e RA-II envolveram 846 e 567 pacientes, respectivamente, todos eles receberam 400 mg de Certolizumabe Pegol a cada duas semana.

O estudo RA-III avaliou 247 pacientes que apresentavam doença ativa apesar de terem recebido metotrexato por, pelo menos, 6 meses antes da inclusão no estudo. Os pacientes receberam 400 mg de Certolizumabe Pegol a cada 4 semanas por 24 semanas, sem dose de indução prévia. Os pacientes foram avaliados quanto a sinais e sintomas de artrite reumatoide utilizando a ACR20 na semana 24.

O estudo RA-IV (monoterapia) avaliou 220 pacientes que apresentaram falha terapêutica com pelo menos um fármaco antirreumático não biológico modificador do curso da doença (DMARD), antes de receberem Certolizumabe Pegol. Os pacientes foram tratados com 400 mg de Certolizumabe Pegol ou placebo a cada 4 semanas por 24 semanas. Os pacientes foram avaliados quanto a sinais e sintomas de artrite reumatoide ativa utilizando a ACR20 na semana 24.

Estudo C-Early

A eficácia e segurança de Certolizumabe Pegol foram avaliadas em pacientes adultos virgens de tratamento com DMARDs com AR ativa em um estudo clínico randomizado, placebo-controlado e duplo cego (CEARLY). No estudo C-EARLY, os pacientes eram ≥ 18 anos de idade e ≥ 4 possuíam articulações inchadas e sensíveis e foram diagnosticados com AR ativa e progressiva moderada a grave dentro de 1 ano (de acordo com o critério definido pelo Colégio Americano de Reumatologia (ACR) 2010/Liga Européia contra o Reumatismo (EULAR)). Os pacientes tiveram um tempo médio de diagnóstico de 2.9 meses e eram virgens de tratamento com DMARDs (incluindo metotrexato).

Certolizumabe Pegol foi administrado por via subcutânea em combinação com metotrexato. Os pacientes foram tratados com uma dose de ataque de 400 mg na semana 0, 2 e 4 ou placebo seguido de 200 mg de Certolizumabe Pegol ou placebo a cada duas semanas durante 52 semanas. Para ambos os braços de Certolizumabe Pegol ou placebo o metotrexato foi iniciado na semana 0 (10 mg/semana) titulado até a dose máxima na semana 8 ( permitido um mínimo de 15 mg/semana e máximo de 25 mg/semana) e mantido durante o estudo (dose média de metotrexato após a semana 8 para placebo e Certolizumabe Pegol foi de 22,3 mg/semana e 21,1 mg/semana, respectivamente). Os pacientes foram avaliados para sinais e sintomas utilizando a proporção de sujeitos em remissão sustentada na semana 52. Define-se remissão sustentada como DAS28 [VHS] < 2,6 em ambas as semanas 40 e 52. Danos estruturais também foram avaliados.

Resposta clínica

O percentual de pacientes tratados com Certolizumabe Pegol que atingiram respostas de ACR 20, 50 e 70 nos estudos RA-I e RA-IV estão demonstrados na Tabela 3. Os pacientes tratados com Certolizumabe Pegol obtiveram taxas de respostas ACR 20, 50 e 70 estatisticamente significativa mais altas em 6 meses quando comparados com pacientes tratados com placebo.

Os resultados no estudo RA-II (619 pacientes) foram similares aos resultados no estudo RA-I na semana 24. Os resultados no estudo RA-III (247 pacientes) foram similares aos resultados observados no estudo RA-IV. Durante o estudo de 1 ano RA-I, 13% dos pacientes tratados com Certolizumabe Pegol obtiveram uma resposta clínica principal, definida como a obtenção de uma resposta ACR 70 durante um período contínuo de 6 meses, comparado com 1% dos pacientes tratados com placebo.

Tabela 3: Respostas ACR nos estudos RA-I e RA-IV (Percentual de Pacientes)

^(a)Certolizumabe Pegol administrado a cada 2 semanas precedido de dose de indução de 400 mg nas semanas 0, 2 e 4.
^(b)Certolizumabe Pegol administrada a cada 4 semanas, não precedida de regime de dose de indução.
^(c)Estudo RA–I – Escala analógica visual: 0 = melhor, 100 = pior. Estudo RA- IV – Escala de 5 pontos: 1 = melhor, 5 = pior.
^(d)Avaliação pelos pacientes da dor causada pela artrite. Escala analógica visual: 0 = melhor, 100 = pior.
^(e)Índice de incapacidade – questionário de avaliação da saúde (HAQ-DI): 0 = melhor, 3 = pior, mede a capacidade do paciente realizar o que se segue: vestir-se/arrumar-se, levantar-se, comer, andar, alcançar com as mãos, firmeza das mãos, manutenção da higiene e manutenção da atividade diária. Todos os valores são da observação mais recente obtida.* p<0,001, Certolizumabe Pegol versus placebo, com base no modelo ANCOVA, apresentando região ou país e tratamento como fatores e linha de base como covariavel.
⁺Para o estudo RA–I, é apresentada a mediana. Para o estudo RA–IV, é apresentada a média (SD), exceto para PCR que é apresentado como média geométrica.
PCR – Proteína C Reativa.

O percentual de pacientes que obtiveram resposta ACR 20 identificados no estudo RA-I é demonstrado na Figura 1. Entre os pacientes que receberam Certolizumabe Pegol, as respostas clínicas foram observadas em alguns pacientes entre uma a duas semanas após o início do tratamento (semana 1: 22,9% e 22,3% para 200 mg e 400 mg, respectivamente; semana 2: 33,5% e 31,9% para 200 mg e 400 mg, respectivamente).

Figura 1. Resposta ACR20 para o estudo RA-I durante 52 semanas

O estudo C-EARLY atingiu seus desfechos chave primários e secundários. Os resultados principais do estudo são apresentados nas Tabelas 5 e 6.

Tabela 5: Estudo C-EARLY: porcentagem de pacientes em remissão sustentada e baixa atividade da doença sustentada na Semana 52

^*Desfecho primário do estudo C-EARLY (para semana 52).
Conjunto de análise completo, inserção dos não respondedores nos valores perdidos.
^**Certolizumabe Pegol + MTX vs placebo + MTX: p 4 meses).

Pacientes no grupo de Certolizumabe Pegol + MTX tiveram uma redução maior a partir da linha de base em relação ao DAS 28 (VHS) comparados com o grupo placebo + MTX observado no início da semana 2 e mantido até a semana 52 (p<0,001 em cada visita).

Conjunto de análise completo, inserção dos não respondedores nos valores perdidos.
^*p<0,05.
^**p<0,001.
Certolizumabe Pegol + MTX / PBO + MTX (e valor p correspondente) a partir de um modelo de regressão logística com fatores para tratamento, região e tempo desde o diagnóstico de AR na linha de base (≤ 4 meses vs > 4 meses).

Resposta radiográfica

No estudo RA-I, a inibição do progresso do dano estrutural foi avaliada radiograficamente e expressa como a mudança no Índice de Sharp Total modificado (mTSS) e seus componentes, o escore de erosão (ES) e o índice de estreitamento do espaço articular (JSN), na semana 52, em comparação com os valores da linha de base. Certolizumabe Pegol inibiu o progresso do dano estrutural em comparação ao placebo mais metotrexato após 12 meses de tratamento, como demonstrado na Tabela 7. No grupo placebo, 52% dos pacientes não apresentaram progressão radiográfica (mTSS ≤ 0,0) na semana 52 em comparação a 69% no grupo tratado com 200 mg de Certolizumabe Pegol a cada duas semanas de tratamento. O estudo RA-II mostrou resultados similares ao estudo RA-I na semana 24.

Tabela 7: Mudanças Radiográficas nos meses 6 e 12 no Estudo RA-I

Os valores-p foram < 0,001 nas semanas 24 e 52 para ambos mTSS e escore de erosão e ≤ 0,01 para ambos os períodos de análise para JSN.

Uma ANCOVA foi ajustado para a alteração da classificação da linha de base para cada medida com a região e tratamento como fatores e a escala de linha de base como covariavel.

No estudo C-EARLY, Certolizumabe Pegol + MTX inibiram a progressão radiográfica comparado com placebo + MTX na semana 52 (vide Tabela 8). No grupo placebo + MTX, 49,7% dos pacientes não experimentaram progressão radiográfica (mudança no mTSS ≤ 0,5) na semana 52 comparado com 70,3% do grupo Certolizumabe Pegol + MTX (p<0,001).

Tabela 8: Mudança radiográfica na semana 52 no estudo C-EARLY

Coonjunto radiográfico com extrapolação linear.
^*Estimativa do ponto de Hodges-Lehmann de mudança e intervalo de confiança assintomático (Moses) 95%.
^**Certolizumabe Pegol + MTX vs placebo + MTX P≤0,001. O valor P foi estimado a partir do modelo ANCOVA considerando o tratamento, região e tempo desde o diagnóstico de AR na linha de base (≤4 meses vs >4 meses) como fatores.

Resposta da função física e resultados relacionados à saúde

Nos estudos RA-I e RA-II, quando comparado com o placebo, os pacientes tratados com Certolizumabe Pegol apresentaram uma melhora significante na função física, como avaliado pelo Questionário de Avaliação da Saúde – Índice de incapacidade (HAQ-DI) e no cansaço (fadiga), como reportado pela Escala de Avaliação da Fadiga (FAS) da semana 1até o final dos estudos clínicos. Em ambos os estudos clínicos, os pacientes tratados com Certolizumabe Pegol reportaram melhorias significativas no Resumo dos Componentes Físico e Mental - SF-36 e pontuação em todos os domínios. Melhorias na função física e na saúde relacionada à qualidade de vida (HRQoL) foram mantidas durante 2 anos na extensão aberta para RA-I. Quando comparados com placebo, pacientes tratados com Certolizumabe Pegol apresentaram melhoras estatisticamente significativas no Levantamento de Produtividade no Trabalho.

No estudo C-EARLY, pacientes tratados com Certolizumabe Pegol + MTX relataram melhorias significativas na semana 52 comparados aos pacientes utilizando placebo + MTX na função física avaliada por HAQDI e na dor avaliada pela Avaliação de Dor do Paciente com Artrite (PtAAP) (p<0,001 e p<0,05, respectivamente). Na semana 52, 48,1% dos pacientes do grupo de Certolizumabe Pegol + MTX alcançaram uma função física normal (escala HAQ-DI ≤0,05) comparado a 35,7% no grupo placebo + MTX (p<0,01).

Estudo DoseFlex

A eficácia e segurança dos dois regimes de dose (200 mg a cada 2 semanas e 400 mg a cada 4 semanas) Certolizumabe Pegol versus placebo foram avaliadas em um estudo clínico de 18 semanas, aberto, randomizado de 16 semanas, duplo cego, controlado por placebo, em pacientes adultos com artrite reumatoide ativa diagnosticados de acordo com o critério ACR que tiveram resposta inadequada ao MTX.

Os pacientes que receberam doses de ataque de Certolizumabe Pegol de 400 mg nas semanas 0, 2 e 4 seguidos por Certolizumabe Pegol 200 mg a cada 2 semanas durante o período aberto inicial. Os responsivos (que alcançaram ACR20) na semana 16 foram randomizados na semana 18 para Certolizumabe Pegol 200 mg a cada 2 semanas, Certolizumabe Pegol 400 mg a cada 4 semanas, ou placebo em combinação com MTX por 16 semanas adicionais (tempo de estudo total: 34 semanas). Estes 3 grupos foram bem balanceados com relação à resposta clínica seguindo o período de atividade run-in (ACR20: 83-84% na semana 18).

O desfecho primário do estudo foi a taxa de pacientes responsivos no ACR20 na semana 34. Os resultados na semana 34 são demonstrados na Tabela 5. Ambos os regimes de Certolizumabe Pegol mostraram resposta clínica sustentada e foram estatisticamente significantes comparados ao placebo na semana 34. O desfecho ACR20 foi alcançado tanto para Certolizumabe Pegol 200 mg a cada 2 semanas e 400 mg a cada 4 semanas.

Tabela 9: Resposta ACR no estudo clínico DoseFlex na semana 34

NA: não aplicável.
^*Comparações dos valores p de Wald para Certolizumabe Pegol 200 mg vs placebo e Certolizumabe Pegol 400 mg vs placebo são estimados a partir de um modelo de regressão logística com fatores para tratamento.

Artrite Psoriásica

A eficácia e segurança de Certolizumabe Pegol foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado, duplocego e placebo controlado (Psa001) com 409 pacientes adultos, com idade maior ou igual a 18 anos, com artrite psoriásica ativa por pelo menos 6 meses como definido nos Critérios de Classificação para Artrite Psoriásica (CASPAR). Os pacientes tinham três ou mais articulações inchadas e doloridas e marcadores de fase aguda aumentados. Os pacientes também tinham lesões psoriásicas de pele ou histórico documentado de psoríase e falharam com o tratamento de 1 ou mais DMARDs. Tratamento anterior com um antagonista TNF foi permitido e 20% dos pacientes tiveram uma exposição prévia a antagonistas TNF.

Os pacientes receberam dose de ataque de Certolizumabe Pegol 400 mg nas semanas 0, 2 e 4 (em ambos os braços do tratamento) ou placebo, seguido de Certolizumabe Pegol 200 mg a cada suas semanas ou 400 mg a cada quatro semanas ou placebo a cada 2 semanas. Os pacientes que receberam concomitantemente AINEs e DMARDs convencionais foram 72,6% e 70,2% respectivamente. Os dois desfechos primários foram: porcentagem de pacientes que atingiram resposta ACR 20 na semana 12 e alteração do basal no Índice de Sharp Total Modificado na semana 24. A semana 24 do estudo duplocego placebo controlado foi seguido por um período de tratamento dose-cego de 24 semanas e um período de tratamento aberto de 168 semanas. A duração máxima do estudo foi de 216 semanas. Todos os pacientes receberam Certolizumabe Pegol em ambos os períodos de acompanhamento do tratamento duplo-cego e dose-cego.

Resposta Clínica

A porcentagem total de pacientes tratados com Certolizumabe Pegol que atingiram resposta ACR 20, 50 e 70 no estudo PsA001 está listado na Tabela 10. Os pacientes tratados com Certolizumabe Pegol atingiram a taxa de resposta ACR 20 estatisticamente significativa mais alta na semana 12 e 24 quando comparados com os pacientes tratados com placebo (p<0,001). Os pacientes tratados com Certolizumabe Pegol também tiveram melhoras significativas nas taxas de resposta ACR 50 e 70 e para cada componente ACR na semana 12 e 24 no estudo PsA001 quando comparado com placebo (ver Tabela 11). As respostas foram similares entre os pacientes que receberam Certolizumabe Pegol 200 mg a cada 2 semanas ou Certolizumabe Pegol 400 mg a cada 4 semanas.

Observou-se também que as respostas ACR 20 dos pacientes tratados com Certolizumabe Pegol foram similares entre os pacientes que receberam ou não DMARDs concomitantemente. Dentre os pacientes que permaneceram no estudo, as taxas de resposta ACR 20,50 e 70 continuaram a aumentar na Semana 48 e se mantiveram dessa forma até a semana 216. De maneira similar, cada componente ACR mostrou aumento durante a Semana 48 e se manteve durante a Semana 216.

Tabela 10: Respostas ACR no estudo PsA001 (porcentagem de pacientes)

^(a)Certolizumabe Pegol administrado a cada 2 semanas precedido por dose de ataque de 400 mg nas semanas 0, 2 e 4.
^(b)Certolizumabe Pegol administrado a cada 4 semanas precedido de dose de ataque de 400 mg nas semanas 0, 2 e 4.
^**p<0,001 Certolizumabe Pegol versus placebo.
^*p<0,01 Certolizumabe Pegol versus placebo.

Resultados do grupo randomizado. Tratamento diferenciado: Certolizumabe Pegol 200 mg / placebo, Certolizumabe Pegol 400 mg / placebo (e correspondente IC 95% e valor de p são estimados utilizando padrão de Wald assintótico, bicaudal e padrão de erros de atribuição não respondedor (NRI).

Tabela 11: Componentes da resposta ACR no estudo PsA001

^(a)Certolizumabe Pegol administrado a cada 2 semanas precedido de dose de ataque de 400 mg nas semanas 0, 2 e 4.
^(b)Certolizumabe Pegol administrado a cada 4 semanas precedido de dose de ataque de 400 mg nas semanas 0, 2 e 4.
^(c)A última observação realizada é utilizada para dados perdidos, descontinuação antecipada ou escape de placebo.
^(d)Avaliação global do paciente e física para doença ativa, VAS 0 = Melhor e 100 = pior.
^(e)Avaliação da dor da artrite do paciente, VAS = 0 sem dor e 100 = dor mais que severa.
^(f)O HAQ-DI ponto 4 da escala, 0 = sem dificuldade e 3 = incapaz de realizar.
^*p<0,001, Certolizumabe Pegol versus placebo.
Todos os valores apresentados representam a média. Resultados do grupo randomizado (considerando imputação e casos observados).

A porcentagem de pacientes que atingiram a resposta ACR20 por visita do estudo PsA001 estão demonstradas na figura 2. A porcentagem de respondedores ACR 20 foi clinicamente relevante e estatisticamente maior para o grupo tratado com Certolizumabe Pegol 200 mg a cada 2 semanas e Certolizumabe Pegol 400 mg a cada 4 semanas quando comparados com grupo tratado com placebo em cada visitação depois do basal até a semana 24 (p ≤ 0,001 em casa visitação).

Figura 2: Estudo PsA001 – Resposta ACR 20 durante 24 semanas

Pacientes com psoríase em pelo menos 3 % da superfície corporal foram avaliados quanto à melhoras nas manifestações cutâneas utilizando respostas ao Índice de área e gravidade de psoríase (PASI). Na semana 24 a proporção de pacientes que atingiram PASI 75 e PASI 90 foram 61% e 42% respectivamente para o grupo (N = 166) tratado com Certolizumabe Pegol em todas as doses (200 mg a cada 2 semanas + 400 mg a cada 4 semanas) comparados com 15% e 6%, respectivamente para o grupo (N = 86) tratado com placebo (p<0,001) (ver Tabela 12). Entre os pacientes que permaneceram no estudo, a porcentagem de pacientes responsivos PASI 75 e PASI 90 se mantiveram durante a Semana 216.

Tabela 12: Taxa de resposta PASI no estudo PsA001

^(a)Certolizumabe Pegol administrado a cada 2 semanas precedido de dose de ataque de 400 mg nas semanas 0, 2 e 4.
^(b)Certolizumabe Pegol administrado a cada 4 semanas precedido de dose de ataque de 400 mg nas semanas 0, 2 e 4.
^(c)Certolizumabe Pegol regime de todas as doses = dados de Certolizumabe Pegol 200 mg administrados a cada 2 semanas precedido de dose de ataque de 400 mg nas semanas 0, 2 e 4 +Certolizumabe Pegol 400 mg administrados a cada 4 semanas precedido de dose de ataque de 400 mg nas semanas 0, 2 e 4.
^*p<0,001, Certolizumabe Pegol versus placebo.
^**p<0,01, Certolizumabe Pegol versus placebo.
Resultados do grupo randomizado.

A percentagem de pacientes que atingiram respostas ASAS20 por visitação no estudo AS001 é mostrado na Figura 3. O percentual de responsivos para ASAS20 foi clinicamente relevante e significativamente superior para os grupos de tratamento Certolizumabe Pegol 200 mg a cada 2 semanas e Certolizumabe Pegol 400 mg a cada 4 semanas em relação ao grupo placebo para cada visitação, após linha de base, até a semana 24 (p ≤ 0,01 em cada visita).

Figura 3: Estudo AS001: ASAS20 resposta ao longo de 24 semanas, na população total

p≤0,01 para ambos os braços de Certolizumabe Pegol versus placebo em todos os pontos conjunto randomizado.

Mobilidade da Coluna Vertebral

Mobilidade da coluna vertebral foi avaliada em um estudo duplo-cego placebo controlado através de BASMI em diversos momentos incluindo a linha de base, na semana 12 e na semana 24. Diferenças clinica e estatisticamente significativas nos pacientes tratados com Certolizumabe Pegol em comparação aos pacientes tratados com placebo foram demonstrados em cada visitação pós linha de base. A diferença para o placebo na alteração média da linha de base em BASMI linear na semana 12 foi -0,40 pontos nos pacientes tratados com Certolizumabe Pegol (p <0,001) e -0,44 pontos (p <0,001) na semana 24. A diferença para o placebo tendeu a ser maior na subpopulação com espondiloartrite axial não-radiográfica (-0,60 e -0,59 pontos na semana 12 e na semana 24, respectivamente) do que na subpopulação com espondilite anquilosante (-0,21 e -0,32 pontos na semana 12 e semana 24, respectivamente). A melhoria na taxa linear BASMI alcançada na Semana 24 foi mantida durante a Semana 204.

Índice de Maastricht para Entesite em Espondilite Anquilosante (MASES)

A avaliação da entesite mostrou uma melhora clínica significativa (p <0,001) em pacientes tratados com Certolizumabe Pegol em comparação com pacientes tratados com placebo a partir da semana 16 e mantida durante a Semana 24. Na Semana 48, a taxa MASES foi melhorada e essa melhoria foi mantida durante a Semana 204.

Inibição da inflamação na ressonância magnética (RM)

Em um sub-estudo de imagem por ressonância magnética foram avaliados os sinais de inflamação na semana 12 e expressa como pontuação de mudança da linha de base para articulações sacroilíacas em SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) e ASspiMRI-a, uma pontuação nas modificações Berlim para a coluna. Na Semana 12, a inibição significativa dos sinais inflamatórios em ambos articulações, sacroilíacas e coluna vertebral, foi observada nos pacientes tratados com Certolizumabe Pegol (todos os grupos de doses), na população total, com espondiloartrite axial bem como nas subpopulações de paciente com espondilite anquilosante e espondiloartrtrite axial não-radiográfica, mas não nos pacientes tratados com placebo. Dentre os pacientes que se mantiveram no estudo, a inibição de sinais inflamatórios em ambas as juntas sacroilíacas e coluna foram mantidas durante a Semana 204 na população de espondiloartrite axial geral na Semana 204 assim como em ambas as subpopulações com espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não-radiográfica.

Resposta da função física e desfechos relacionados à saúde

No Estudo AS001, pacientes tratados com Certolizumabe Pegol relataram melhoras significativas na função física avaliada pela BASFI e na dor avaliada pela escala Dor Noturna Total na Coluna NRS da semana 1 a semana 24, em comparação com placebo. Pacientes tratados com Certolizumabe Pegol relataram melhoras significativas no cansaço (fadiga) como relatado pelo item fadiga do BASDAI, da semana 1 a semana 24, em comparação com placebo (ver tabela 11). Pacientes tratados com Certolizumabe Pegol relataram melhoras significativas na qualidade de vida relacionada à saúde medida pelo QQL (ASQoL) de espondilite anquilosante e pelo Resumo dos Componentes Físico e Mental - SF-36 e em todos os domínios na semana 24. Pacientes com espondiloartrite axial tratados com Certolizumabe Pegol relataram melhoras significativas na produtividade relacionada ao trabalho e dentro de casa, como relatado pela Pesquisa produtividade do trabalho, desde a semana 4 a semana 24, em comparação com placebo. Melhorias em todos os parâmetros foram mantidas até a Semana 204.

^*As referências bibliográficas utilizadas para a compilação dos dados deste item estão listados no final desta bula.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Certolizumabe Pegol possui alta afinidade pelo TNF-α (fator de necrose tumoral α) humano e liga-se com KD de 90pM. O TNF-α é uma citocina chave pró-inflamatória com ação central no processo inflamatório. O Certolizumabe Pegol neutraliza seletivamente o TNF-α (IC90 de 4ng/mL para inibição do TNF-α humano na análise in vitro da citoxicidade do fibrossarcoma murino L929), mas não neutraliza a linfotoxina α (TNF-β). O Certolizumabe Pegol apresenta pouca reatividade cruzada com o TNF de roedores e coelhos, por isso, a eficácia in vivo foi avaliada utilizando modelos animais nos quais o TNF-α humano era a molécula fisiologicamente ativa.

O Certolizumabe Pegol demonstrou uma neutralização dose-dependente de TNF-α humano solúvel e associado a membrana. A incubação dos monócitos com Certolizumabe Pegol resultou numa inibição dose-dependente do TNF-α lipopolissacarídeo (LPS) induzido e na produção de IL-1β nos monócitos humanos.

O Certolizumabe Pegol não contém uma região do fragmento cristalizável (Fc), que está normalmente presente no anticorpo completo e, portanto, não fixa o complemento ou causa citotoxicidade in vitro anticorpo-dependente mediada por células. O Certolizumabe Pegol não induz apoptose em monócitos ou linfócitos derivados de sangue periférico humano, nem a degranulação de neutrófilos in vitro.

Efeitos Farmacodinâmicos

As atividades biológicas atribuídas a TNF-α incluem a regulação ascendente da adesão celular de moléculas e citocinas, regulação ascendente do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) de moléculas classe I e classe II e ativação direta leucocitária. O TNF-α estimula a produção de mediadores inflamatórios, incluindo interleucina–I, prostaglandinas, fator de ativação plaquetária e óxido nítrico.

Níveis elevados de TNF-α estão envolvidos na patologia da doença de Crohn. O TNF-α apresenta forte expressão nas áreas da parede do intestino afetada pela doença de Crohn e concentrações fecais de TNF-α em pacientes com doença de Crohn demonstraram refletir a gravidade clínica da doença. Após o tratamento com Certolizumabe Pegol, pacientes com doença de Crohn apresentaram uma diminuição nos níveis do marcador de fase aguda da inflamação, proteína C reativa (PCR). Níveis elevados de TNF-α estão envolvidos na patologia da artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondiloartrite axial. Certolizumabe Pegol liga-se ao TNF-α, inibindo seu papel como mediador chave da inflamação, progressão da doença e da destruição articular associada a essas patologias.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após administração subcutânea, o pico de concentração plasmática do Certolizumabe Pegol foi obtido entre 54 e 171 horas depois da injeção. O Certolizumabe Pegol possui biodisponibilidade de aproximadamente 80% (faixa 76% a 88%), seguido de administração subcutânea comparado com administração intravenosa.

Distribuição

O volume de distribuição no estado de equilíbrio foi estimado em 6 a 8 L na análise farmacocinética da população para pacientes com doença de Crohn e artrite reumatoide.

Biotransformação e Eliminação

Peguilação, a ligação covalente de polímeros PEG a peptídeos, retarda a eliminação dessas substâncias da circulação por uma série de mecanismos, incluindo diminuição da depuração renal, diminuição da proteólise e diminuição da imunogenicidade. Consequentemente, o Certolizumabe Pegol é um fragmento de anticorpo Fab’ conjugado com PEG com a finalidade de aumentar a meia vida de eliminação plasmática terminal do Fab’ a um valor comparável com o de um anticorpo inteiro. A meia-vida (t ½) da fase de eliminação terminal foi de, aproximadamente, 14 dias para todas as doses testadas. A depuração após administração intravenosa a indivíduos saudáveis foi de 9,21 mL/h a 14,38 mL/h.

A depuração após administração subcutânea foi estimada em 17 mL/h na análise farmacocinética da população com doença de Crohn, com uma variabilidade de 38% entre os indivíduos e uma variabilidade inter-ocasião de 16%. Similarmente, a depuração após administração subcutânea foi estimada em 21 mL/h na análise farmacocinética da população com artrite reumatoide, com uma variabilidade de 30,8% entre os indivíduos e uma variabilidade inter-ocasião de 22%. Comparando-se com uma pessoa de 70 Kg, a depuração ficou 29% abaixo e 38% acima, respectivamente, em indivíduos pesando 40 Kg e 120 Kg.

O fragmento Fab’ compreende compostos protéicos e espera-se que seja degradado por proteólise a peptídeos e aminoácidos. O componente PEG deconjugado é rapidamente eliminado do plasma e é excretado a uma extensão desconhecida por via renal.

Linearidade de PK

As concentrações plasmáticas de Certolizumabe Pegol foram amplamente proporcionais à dose.

Características em pacientes

A farmacocinética observada em pacientes com doença de Crohn e artrite reumatoide foram compatíveis com aquelas observadas em indivíduos saudáveis.

Insuficiência renal

Estudos clínicos específicos não foram realizados para avaliar o efeito da insuficiência renal na farmacocinética do Certolizumabe Pegol. Espera-se que a farmacocinética da fração PEG do Certolizumabe Pegol seja dependente da função renal, porém não houve avaliação em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos clínicos específicos para avaliar os efeitos de insuficiência hepática na farmacocinética do Certolizumabe Pegol.

Idosos

Estudos clínicos específicos não foram realizados em indivíduos idosos. Contudo, não foi observado efeito de idade na análise farmacocinética da população em pacientes com artrite reumatoide, na qual 78 indivíduos (13,2% da população) tinham 65 anos ou mais, sendo que o voluntário mais idoso encontrava-se com 83 anos. Da mesma forma, a análise farmacocinética da população de pacientes envolvidos nos estudos clínicos de Certolizumabe Pegol na doença de Crohn concluiu que não há diferença aparente na concentração do fármaco em relação à idade.

População pediátrica

A eficácia e segurança em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Sexo

Não houve efeito do sexo na farmacocinética do Certolizumabe Pegol. Como a depuração decresce com a diminuição do peso corpóreo, mulheres podem, geralmente, obter exposição sistêmica um pouco maior ao Certolizumabe Pegol.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

A análise dos dados farmacocinéticos/farmacodinâmicos da população na Fase II e Fase III do estudo clínico de indivíduos com doença de Crohn demonstrou uma relação exposição-resposta entre o nível de concentração plasmática de Certolizumabe Pegol e eficácia utilizando um modelo de efeito máximo (E_máx) para redução do índice IDCA. A concentração vale típica do EC₅₀ (concentração de Certolizumabe Pegol que produz 50% do efeito máximo) foi de 7,36 µg/mL (IC 90% : 5-10 µg/mL). Da mesma maneira, a análise farmacocinética/farmacodinâmica da população da Fase II e Fase III do estudo clínico em pacientes com artrite reumatoide demonstrou uma relação exposição-resposta entre a concentração plasmática de Certolizumabe Pegol e eficácia utilizando um modelo de efeito máximo (E_máx) para resposta ACR20. A concentração plasmática média típica durante o intervalo de dose (C_avg) que produz metade da probabilidade máxima de resposta ACR20 (EC₅₀) foi 17 µg/mL (IC 95%: 10-23 µg/mL).

Dados de segurança pré-clínicos

Estudos piloto não-clínicos de segurança foram conduzidos em macacos cynomolgus. O exame histopatológico revelou vacúolo celular, presente principalmente nos macrófagos, em um número de órgãos (linfonodos, locais de injeção, baço, adrenal, colo uterino, cervix, plexo coróide do cérebro e células epiteliais do plexo coróide). Aparentemente esse achado foi causado pela captação celular da metade PEG. Esses achados foram parcialmente reversíveis após um período de recuperação de 13 e 26 semanas. O prolongamento do teste de tempo parcial de tromboplastina ativada (TTPA) e tempo de protombina (TP) foram observados em alguns estudos, entretanto, esses achados não traduziram em eventos de sangramento anormal nos animais.

Estudos de longa duração em animais com Certolizumabe Pegol para a avaliação do potencial carcinogênico não foram conduzidos. O Certolizumabe Pegol não foi genotóxico no teste de Ames, no teste de aberração cromossomal de linfócitos do sangue periférico humano ou no teste de micronúcleos da medula óssea do camundongo.

Uma vez que o Certolizumabe Pegol não teve reações cruzadas com o TNFα de camundongos ou ratos, estudos de reprodução foram realizados em ratos utilizando um TNFα anti-murino peguilado no fragmento Fab (cTN3PF) de roedor, similar ao Certolizumabe Pegol. Em doses intravenosas superiores a 100mg/kg administrados duas vezes por semana, o cTN3 PF não teve efeitos na fertilidade e na performance reprodutiva de modo geral de ratos machos e fêmeas.