Bula Capeliv

Indicações do Capeliv:

Câncer de mama

Em associação com docetaxel, é utilizado para pacientes com câncer de mama que se espalhou para outros órgãos, após tratamentos prévios com quimioterápicos do grupo das antraciclinas não terem funcionado.

Sozinho, é indicado para pacientes com câncer de mama metastático que não responderam a tratamentos com paclitaxel e antraciclinas, ou quando não é possível usar mais antraciclinas (como em pacientes que já receberam 400 mg/m² de doxorrubicina). Considera-se resistência quando a doença piora durante o tratamento ou retorna dentro de 6 meses após término da terapia.

Câncer colorretal

Após cirurgia para remoção completa do tumor em estágio III, quando se prefere tratamento com fluoropirimidinas. Mostrou resultados semelhantes ao esquema 5-FU/ácido folínico. O tratamento combinado pode oferecer melhor controle da doença, devendo o médico avaliar essa opção.

Como primeira opção para câncer colorretal metastático quando se escolhe fluoropirimidinas. Esquemas combinados podem trazer mais benefícios. A combinação com oxaliplatina ou oxaliplatina mais bevacizumabe é indicada para primeira linha. Também pode ser combinado com oxaliplatina para segunda linha após tratamento prévio com irinotecano.

Câncer gástrico

Como primeira opção para câncer de estômago avançado, sempre associado a medicamentos à base de platina como cisplatina ou oxaliplatina.

Pacientes alérgicos à capecitabina ou qualquer componente da fórmula.

Pacientes que tiveram reações graves inesperadas a fluoropirimidinas ou alergia à fluorouracila.

Pacientes com deficiência completa da enzima diidropirimidina desidrogenase (DPD).

Não usar junto com sorivudina ou medicamentos similares como brivudina.

Pacientes com problemas graves nos rins (clearance de creatinina abaixo de 30 mL/min).

Se houver restrições para qualquer medicamento usado em combinação, ele não deve ser utilizado.

Os comprimidos devem ser ingeridos pela manhã e à noite, até 30 minutos após as refeições, com água.

Não partir, abrir ou mastigar os comprimidos.

Dosagem recomendada

Uso isolado

Câncer de mama e colorretal

1.250 mg/m² duas vezes ao dia (dose diária total de 2.500 mg/m²) por 14 dias, seguidos de 7 dias de intervalo.

Uso combinado

Câncer de mama

Com docetaxel: 1.250 mg/m² duas vezes ao dia por 14 dias com 7 dias de intervalo, associado a docetaxel 75 mg/m² por infusão venosa a cada 3 semanas. Usar medicação preventiva conforme orientado para docetaxel.

Câncer colorretal e gástrico

Em combinação: dose inicial de 800-1.000 mg/m² duas vezes ao dia por 2 semanas com 7 dias de intervalo, ou 625 mg/m² duas vezes ao dia continuamente. Agentes biológicos não alteram a dose inicial. O tratamento após cirurgia para câncer colorretal estágio III dura 6 meses.

Medicações para hidratação e controle de náuseas devem ser usadas conforme orientado para cisplatina ou oxaliplatina.

Cálculo de dose

A dose é calculada pela área de superfície corporal. As tabelas abaixo mostram exemplos para doses iniciais de 1.250 mg/m² ou 1.000 mg/m².

Tabela 1. Cálculo de dose para 1.250 mg/m²

Tabela 2. Cálculo de dose para 1.000 mg/m²

Ajustes de dose durante o tratamento

Geral

Efeitos adversos podem ser controlados com tratamento sintomático e/ou alteração da dose (interrupção ou redução). Após redução, a dose não deve ser aumentada novamente.

Se o médico considerar que os efeitos adversos não devem piorar, o tratamento pode continuar sem alterações.

Não são necessários ajustes para efeitos adversos leves (grau 1). Interromper se ocorrerem efeitos adversos moderados ou graves (grau 2-4). Após melhora, reiniciar com dose total ou conforme tabela abaixo. Pacientes devem ser orientados a interromper imediatamente se ocorrerem efeitos adversos significativos.

Hematologia

Não tratar pacientes com neutrófilos < 1,5 x 109 /L ou plaquetas < 100 x 109 /L. Interromper se exames mostrarem toxicidade hematológica grave durante o ciclo.

A tabela abaixo mostra as modificações de dose recomendadas após toxicidade:

Tabela 3. Redução de dose para efeitos adversos

* Sistema de classificação do National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) ou Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).

Terapia combinada

Ao usar com outros medicamentos, ajustes de dose devem seguir a Tabela 3 e as bulas dos outros agentes.

Se for necessário adiar o início do ciclo para Capeliv e outros medicamentos, adiar todos até que as condições para reinício sejam atendidas.

Durante o ciclo, se toxicidades não relacionadas ao Capeliv ocorrerem, continuar Capeliv e ajustar o outro agente conforme sua bula.

Se outro agente for descontinuado permanentemente, Capeliv pode ser reiniciado quando apropriado.

Estas recomendações aplicam-se a todas as indicações.

Instruções especiais

Uso pediátrico

Segurança e eficácia não estabelecidas em menores de 18 anos.

Uso em idosos

Para uso isolado, não são necessários ajustes iniciais. Pacientes com 80 anos ou mais podem ter mais efeitos gastrointestinais. Em combinação, idosos (≥65 anos) podem ter mais efeitos adversos graves. Monitorar cuidadosamente.

Em combinação com docetaxel, pacientes ≥60 anos devem iniciar com 75% da dose (950 mg/m² duas vezes ao dia).

Problemas nos rins

Em insuficiência renal moderada (clearance de creatinina 30-50 mL/min), reduzir dose inicial para 75% de 1.250 mg/m². Em insuficiência leve (51-80 mL/min), sem ajuste inicial. Monitorar cuidadosamente e interromper rapidamente se ocorrerem efeitos adversos. Descontinuar se clearance de creatinina cair abaixo de 30 mL/min.

Problemas no fígado

Em disfunção hepática leve a moderada por metástases, sem ajuste inicial. Monitorar cuidadosamente. Não estudado em insuficiência hepática grave.

Geral

Pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto à toxicidade. A maioria dos efeitos adversos é reversível, mas pode exigir interrupção ou ajuste de dose. Constipação, boca seca e gases são comuns em terapia combinada.

Diarreia

Pode causar diarreia grave. Monitorar e hidratar se necessário. Usar medicamentos antidiarreicos. Reduzir dose se necessário.

Desidratação

Evitar ou corrigir desidratação precocemente. Pacientes com falta de apetite, fraqueza, náuseas, vômitos ou diarreia podem desidratar rapidamente.

Desidratação pode levar a problemas renais, especialmente em pacientes com função renal comprometida ou usando medicamentos tóxicos para os rins. Casos fatais foram relatados.

Se ocorrer desidratação moderada ou grave, interromper imediatamente e corrigir. Reiniciar após reidratação e controle da causa. Ajustar dose conforme o efeito adverso causador.

Deficiência de DPD

Toxicidade grave rara (como estomatite, diarreia, inflamação das mucosas, redução de glóbulos brancos e neurotoxicidade) pode ocorrer em pacientes com deficiência da enzima diidropirimidina desidrogenase (DPD).

Pacientes com mutações que causam ausência total de atividade da DPD não devem usar. Pacientes com deficiência parcial podem usar com extrema cautela, dose reduzida e monitoramento frequente. Teste para deficiência de DPD pode ser considerado.

Em caso de toxicidade grave, interromper imediatamente. Descontinuar definitivamente conforme avaliação clínica.

Problemas cardíacos similares a outras fluoropirimidinas podem ocorrer (infarto, angina, arritmias, insuficiência cardíaca), principalmente em pacientes com histórico de doença coronariana.

Pode causar reações graves na pele como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. Descontinuar permanentemente se ocorrer.

Síndrome mão-pé (vermelhidão, dor e descamação nas palmas e solas) é comum. Casos persistentes ou graves podem levar à perda das impressões digitais. Interromper se ocorrer grau 2 ou 3 e reiniciar com dose reduzida após melhora. Não usar vitamina B6 em combinação com cisplatina. Dexpantenol pode ajudar na prevenção.

Pode causar aumento da bilirrubina. Interromper se bilirrubina ultrapassar 3 vezes o limite normal ou enzimas hepáticas (TGO/TGP) ultrapassarem 2,5 vezes. Reiniciar quando normalizarem.

Cuidado ao usar com medicamentos metabolizados pelo citocromo P450 2C9 (ex: varfarina, fenitoína). Monitorar parâmetros de coagulação ou níveis de fenitoína.

Dirigir e operar máquinas

Pode causar tontura, cansaço ou náusea. Tenha cuidado ao dirigir ou operar máquinas se ocorrerem esses efeitos.

Grupos especiais

Fertilidade

Estudos em animais sugerem que pode prejudicar a fertilidade.

Mulheres

Mulheres em idade fértil devem evitar gravidez durante o tratamento e por 6 meses após a última dose. Usar método contraceptivo eficaz.

Homens

Homens com parceiras em idade fértil devem usar contraceptivos durante o tratamento e por 3 meses após a última dose.

Gravidez 

Categoria de risco na gravidez: D. Não usar sem orientação médica. Informe imediatamente se suspeitar de gravidez.

Estudos em animais mostram risco para o feto. Potencialmente teratogênico em humanos. Não usar durante a gravidez.

Amamentação

Não se sabe se é excretado no leite materno. Suspender a amamentação durante o tratamento e por 2 semanas após a última dose.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia não estabelecidas em menores de 18 anos.

Uso em idosos

Pacientes com 80 anos ou mais podem ter mais efeitos gastrointestinais. Em combinação, idosos (≥65 anos) podem ter mais efeitos adversos graves e descontinuação.

Problemas nos rins

Usar com cautela em pacientes com função renal comprometida. Efeitos adversos graves podem ser mais frequentes em insuficiência renal moderada.

Problemas no fígado

Monitorar cuidadosamente em pacientes com disfunção hepática. Efeito em insuficiência hepática grave não relacionada a metástases é desconhecido.

Não há informações sobre risco de doping.

Experiência em estudos clínicos

Os efeitos adversos considerados possivelmente relacionados ao Capeliv foram obtidos de estudos clínicos. Os efeitos estão listados abaixo por frequência: muito comuns (≥10%), comuns (5-10%) e incomuns (1-5%).

Uso isolado

Dados de segurança incluem pacientes com câncer colorretal estágio III e câncer de mama ou colorretal metastático.

Tabela 4. Efeitos adversos relatados em ≥5% dos pacientes (uso isolado)

* Inclui estomatite, inflamação e úlceras na boca.
** Casos graves podem levar à perda das impressões digitais.

Outros efeitos conhecidos de fluoropirimidinas (menos de 5%):

Aparelho digestivo

Boca seca, gases, inflamação/úlceras no esôfago, estômago, duodeno ou intestino, sangramento digestivo.

Coração

Inchaço nas pernas, dor no peito (angina), cardiomiopatia, infarto, insuficiência cardíaca, morte súbita, arritmias.

Sistema nervoso

Insônia, confusão, encefalopatia, problemas de coordenação e equilíbrio.

Infecções

Infecções locais ou sistêmicas (bactérias, vírus, fungos) e sepse.

Sangue

Anemia, redução da medula óssea, pancitopenia.

Pele

Coceira, descamação local, manchas na pele, problemas nas unhas, sensibilidade ao sol.

Geral

Dor nas extremidades, dor no peito (não cardíaca).

Olhos

Irritação ocular.

Respiração

Falta de ar, tosse.

Músculos e ossos

Dor lombar, muscular e articular.

Saúde mental

Depressão.

Insuficiência hepática e hepatite colestática foram relatadas, mas sem relação causal estabelecida.

Uso combinado

Tabela 5. Efeitos adicionais com uso combinado

Frequências baseadas em todos os graus, exceto quando indicado (graus 3 e 4).

Experiência pós-comercialização

Reações adversas raras ou muito raras identificadas após aprovação:

Atenção: este medicamento possui nova indicação no país. Reações adversas imprevisíveis podem ocorrer. Notifique eventos adversos pelo VIGIMED (http://portal.anvisa.gov.br/vigimed) ou para a Vigilância Sanitária.

Os sintomas agudos incluem náuseas, vômitos, diarreia, feridas na boca, irritação e sangramento digestivo e redução das células do sangue. O tratamento deve incluir intervenções médicas de suporte para corrigir os sintomas e prevenir complicações.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001 para orientações.

Anticoagulantes cumarínicos

Alterações na coagulação foram relatadas com uso simultâneo. Monitorar regularmente parâmetros de coagulação (TP ou INR) e ajustar a dose do anticoagulante.

Medicamentos metabolizados pelo citocromo P450 2C9

Tomar precauções ao usar com esses medicamentos.

Fenitoína

Aumento dos níveis de fenitoína foi relatado. Monitorar regularmente as concentrações plasmáticas.

Antiácidos

Antiácidos contendo hidróxido de alumínio/magnésio podem causar leve aumento nas concentrações do Capeliv e seu metabólito 5'-DFCR, sem efeito clínico significativo.

Leucovorin^® (ácido folínico)

Não altera a farmacocinética do Capeliv, mas pode aumentar sua toxicidade.

Sorivudina e similares

Não usar com sorivudina ou brivudina. Aguardar pelo menos 4 semanas após o fim desses medicamentos para iniciar Capeliv.

Oxaliplatina

Sem efeito clinicamente significativo na farmacocinética.

Bevacizumabe

Sem efeito clinicamente significativo na farmacocinética.

Tomar até 30 minutos após as refeições. Dados de segurança e eficácia são baseados no uso com alimentos.

Resultados de eficácia

Câncer colorretal

Uso isolado após cirurgia

Estudo com 1.987 pacientes mostrou que Capeliv foi pelo menos equivalente ao 5-FU/ácido folínico intravenoso no controle da doença.

Uso combinado após cirurgia

Em combinação com oxaliplatina, mostrou-se superior ao 5-FU/ácido folínico na sobrevida livre de doença, com tendência a maior sobrevida global.

Uso isolado em doença metastática

Dois estudos com 1.207 pacientes mostraram taxa de resposta de 25,7% versus 16,7% com esquema padrão, com sobrevida similar.

Uso combinado em primeira linha

Estudo mostrou equivalência entre esquemas contendo Capeliv e oxaliplatina versus 5-FU/oxaliplatina.

Uso combinado em segunda linha

Após falha com irinotecano, combinação com oxaliplatina mostrou resultados equivalentes ao esquema padrão.

Câncer gástrico

Uso combinado

Em doença avançada, combinação com cisplatina mostrou equivalência ao esquema 5-FU/cisplatina. Estudos com oxaliplatina também demonstraram eficácia.

Câncer de mama

Uso combinado

Com docetaxel após falha de antraciclinas, mostrou maior sobrevida (442 vs 352 dias) e taxa de resposta (41,6% vs 29,7%) versus docetaxel isolado.

Uso isolado

Dois estudos com 236 pacientes após falha de taxanos e antraciclinas mostraram taxas de resposta de 20-25% e sobrevida de 373-384 dias.

Características farmacológicas

Mecanismo de ação

Capeliv é um medicamento oral que é convertido seletivamente em 5-fluoruracila (5-FU) dentro das células tumorais, minimizando a exposição de tecidos saudáveis. O 5-FU interfere na síntese de DNA e RNA, inibindo o crescimento do tumor.

Farmacocinética

Absorção

Rapidamente absorvido após ingestão. A administração com alimentos retarda a absorção, mas não afeta significativamente a exposição aos metabólitos ativos.

Distribuição

Liga-se moderadamente a proteínas plasmáticas.

Metabolismo

Convertido sequencialmente em metabólitos ativos (5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU) principalmente no fígado e tecido tumoral. A formação preferencial de 5-FU no tumor é mediada por enzimas superexpressas nas células cancerosas.

Eliminação

Meias-vidas de eliminação variam de 0,66 a 3,23 horas para diferentes metabólitos. Cerca de 95,5% da dose é eliminada pela urina, principalmente como metabólitos inativos.

Populações especiais

Idade, sexo, função hepática leve a moderada e metástases hepáticas não afetam significativamente a farmacocinética. Em insuficiência renal moderada, recomenda-se redução de dose. Idosos podem ter maior exposição a metabólitos devido à redução da função renal.

Segurança não clínica

Estudos em animais mostraram efeitos embriotóxicos e teratogênicos. Pode prejudicar a fertilidade em machos e fêmeas. Não mostrou potencial carcinogênico em estudos de 2 anos.