Bula Cabometyx

Este remédio é usado sozinho para tratar câncer de rim avançado (carcinoma de células renais - CCR):

• Em adultos não tratados com risco médio ou alto segundo avaliação médica.
• Em adultos que já fizeram tratamento com remédios que bloqueiam o receptor do fator de crescimento vascular (VEGF).

Cabometyx^® combinado com nivolumabe é usado como primeiro tratamento para adultos com câncer de rim (CCR) avançado.

Este medicamento também trata câncer de fígado (carcinoma hepatocelular) em adultos que já usaram tosilato de sorafenibe.

Também é indicado para câncer de tireoide avançado ou que espalhou para outras partes do corpo em adultos, quando tratamentos com iodo radioativo e outros remédios contra câncer não conseguem mais controlar a doença.

O princípio ativo do Cabometyx^®, o levomalato de cabozantinibe, bloqueia uma enzima chamada tirosina-quinase. Isso impede a ação de proteínas (receptores tirosina-quinases) envolvidas no crescimento das células cancerosas e na formação de vasos sanguíneos que alimentam o tumor. Como essas proteínas estão em maior quantidade nas células do câncer, o Cabometyx^® pode desacelerar o crescimento do tumor, cortar seu suprimento de sangue e ajudar a reduzir a disseminação da doença.

Não use se você já teve reação alérgica a qualquer componente da fórmula. Pacientes com doenças hereditárias raras de intolerância à galactose, falta da enzima lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este remédio.

Risco na gravidez (Categoria D)

Este remédio pode causar danos ao feto. Os benefícios para a mulher podem justificar o risco apenas em doenças graves sem alternativas mais seguras.

Não use durante a gravidez sem orientação médica. Avise imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Cabometyx^® é para uso oral, seguindo as orientações abaixo sobre dose.

Engula os comprimidos inteiros.

O tratamento deve ser iniciado por médico especialista em câncer.

Dose recomendada

A dose usual é 60 mg uma vez ao dia. Continue o tratamento enquanto houver benefício clínico ou até surgirem efeitos colaterais intoleráveis.

Efeitos adversos podem exigir pausa temporária ou redução da dose. Siga as orientações do seu médico. Se necessário reduzir, a dose pode ser diminuída para 40 mg/dia e depois para 20 mg/dia.

Quando combinado com nivolumabe para câncer de rim avançado, a dose de Cabometyx^® é 40 mg uma vez ao dia.

Nesta combinação, administre primeiro nivolumabe e depois Cabometyx^®.

Consulte a bula do nivolumabe para mais informações. Em caso de dúvidas, fale com seu médico.

Se parar de usar Cabometyx^®:

Interromper o tratamento pode reduzir o efeito do remédio. Não pare sem conversar com seu médico.

Siga as orientações médicas sobre horários, doses e duração do tratamento. Não interrompa sem conhecimento do médico.

Não parta ou mastigue os comprimidos.

Se esquecer de tomar e faltarem 12 horas ou mais para a próxima dose, tome assim que lembrar. Depois, retome no horário normal.

Se faltar menos de 12 horas para a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima no horário.

Em dúvidas, consulte seu médico ou farmacêutico.

Converse com seu médico antes de tomar Cabometyx^® se:

• Tiver pressão alta;
• Teve ou tem aneurisma (dilatação de vasos sanguíneos) ou rompimento de vaso;
• Tiver diarreia;
• Teve sangramento grave recente;
• Passou por cirurgia há menos de um mês ou tem procedimento cirúrgico marcado (incluindo dentário);
• Tiver doença inflamatória intestinal (como Crohn, colite ulcerosa), tumores no trato gastrointestinal ou complicações de cirurgia/radioterapia nesta região;
• Teve coágulo na perna, AVC ou infarto recentemente;
• Tiver problemas cardíacos;
• Tiver doença no fígado ou rins;
• Planeja engravidar ou amamentar;
• Tiver distúrbios da tireoide como hipotireoidismo; Sua tireoide será avaliada antes e durante o tratamento. Avise se sentir cansaço fácil, frio excessivo ou voz grossa. Se necessário, você poderá receber reposição hormonal;
• Tiver alterações em exames de função hepática;
• Teve redução de cálcio no sangue ou outros desequilíbrios de sais minerais;
• Teve problemas na boca envolvendo ossos da mandíbula ou maxilar, ou usou remédios como bifosfonatos e denosumabe;
• Usou medicamentos que afetam o sistema imunológico antes de começar Cabometyx^®.

Informe seu médico se tiver qualquer uma dessas condições. Pode ser necessário tratamento adicional, ajuste de dose ou interrupção do remédio.

Avise seu dentista que está usando Cabometyx^®. Mantenha bons cuidados bucais durante o tratamento.

Lactose

Cada comprimido de 20 mg, 40 mg e 60 mg de Cabometyx^® contém, respectivamente, 15,54 mg, 31,07 mg e 46,61mg de lactose.

Este medicamento contém lactose.

Crianças e adolescentes

Segurança e eficácia em menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Gravidez e amamentação

Mulheres em idade fértil / Anticoncepção

Mulheres em idade fértil devem evitar gravidez durante o uso. Parceiras de homens em tratamento também devem evitar. Use métodos contraceptivos durante o tratamento e por pelo menos 4 meses após terminar. Como anticoncepcionais orais podem interagir, combine com método de barreira (preservativo ou diafragma).

Gravidez

Não use durante a gravidez, exceto se absolutamente necessário por indicação médica.

Amamentação

Não amamente durante o tratamento e por pelo menos 4 meses após terminar, pois o remédio pode passar para o leite e causar danos ao bebê.

Fertilidade

Homens e mulheres devem considerar preservação da fertilidade antes do tratamento.

Não use durante a gravidez sem orientação médica.

Dirigir e operar máquinas

Efeitos como cansaço e fraqueza podem ocorrer. Tenha cuidado ao dirigir ou operar máquinas.

Como todo remédio, este medicamento pode causar reações adversas, que não ocorrem em todos. Se tiver efeitos colaterais, seu médico pode reduzir a dose ou prescrever outros remédios para controlá-los.

Procure ajuda médica imediata se notar:

• Dor abdominal, náuseas, vômitos, prisão de ventre ou febre (sinais de perfuração intestinal);
• Sangramento grave: vômito com sangue, fezes escuras, sangue na urina, dor de cabeça forte, tosse com sangue;
• Diarreia intensa;
• Inchaço, dor nas mãos/pés ou falta de ar;
• Ferida que não cicatriza;
• Convulsões, dor de cabeça, confusão ou dificuldade de concentração (sinais de síndrome de encefalopatia reversível posterior - raro);
• Sonolência, confusão ou perda de consciência (problemas no fígado);
• Dor na boca, dentes ou mandíbula, inchaço interno, dormência ou dente mole (sinais de lesão óssea na mandíbula).

Frequência dos efeitos colaterais:

• Muito comum (mais de 10% dos pacientes);
• Comum (1% a 10% dos pacientes);
• Incomum (0,1% a 1% dos pacientes);
• Raro (0,01% a 0,1% dos pacientes);
• Muito raro (menos de 0,01% dos pacientes);
• Frequência desconhecida (não estimável).

Efeitos colaterais quando usado sozinho ou com nivolumabe:

• Muito comuns: anemia; plaquetas baixas; glóbulos brancos baixos; hipotireoidismo; redução de apetite; baixos níveis de magnésio ou potássio; inchaço de braços/pernas; dor nas extremidades; albumina baixa no sangue; alteração do paladar; dor de cabeça; tontura; pressão alta; sangramento; rouquidão; falta de ar; tosse; diarreia; náuseas; vômitos; inflamação bucal; prisão de ventre; dor abdominal; má digestão; bolhas nas mãos/pés; erupções vermelhas na pele; dor nas extremidades; cansaço; inflamação das mucosas; fraqueza; inchaço; perda de peso; alterações em exames de sangue.
• Comuns: abscessos; neutrófilos baixos; desidratação; cálcio baixo; fosfato baixo; potássio alto; bilirrubina alta; açúcar alto ou baixo no sangue; formigamento nos membros; zumbido; coágulos sanguíneos; embolia pulmonar; perfuração intestinal; inflamação do pâncreas; fístula; refluxo; hemorroidas; boca seca; dificuldade para engolir; problemas hepáticos; coceira intensa; queda de cabelo; pele seca; manchas vermelhas na pele; alteração na cor do cabelo; espessamento da pele; manchas vermelhas; espasmos musculares; dor nas articulações; proteína na urina; alterações em exames sanguíneos.
• Incomuns: convulsão; AVC; síndrome de encefalopatia reversível posterior; infarto; crise hipertensiva; coágulos arteriais; fístula anal; ardência bucal; hepatite colestática; osteonecrose mandibular; complicações em feridas.
• Desconhecidos: aneurismas; enfraquecimento/ruptura de vasos sanguíneos; vasculite cutânea; embolia arterial.

Efeitos específicos da combinação com nivolumabe:

• Muito comuns: infecções respiratórias; hipotireoidismo; hipertireoidismo; redução de apetite; alteração do paladar; pressão alta; rouquidão; dor estomacal; diarreia; inflamação bucal; erupções cutâneas; coceira; bolhas nas mãos/pés; cansaço.
• Comuns: reação alérgica; insuficiência adrenal; desidratação; dor de cabeça; tontura; inflamação nervosa; olhos secos; coágulos; inflamação pulmonar; falta de ar; tosse; sangramento nasal; boca seca; prisão de ventre; inflamação estomacal; dor bucal; hepatite; síndrome do ducto biliar; pele seca; queda de cabelo; manchas vermelhas na pele; mudança na cor do cabelo; espasmo muscular; fraqueza muscular; dor nas articulações; proteína na urina; problemas renais; edema; febre; dor; perda de peso.
• Muito incomuns: pneumonia grave; aumento de eosinófilos; reações alérgicas à infusão; inflamação da hipófise; inchaço da tireoide; encefalite autoimune; síndrome de Guillain Barré; fraqueza muscular; zumbido; alterações no ritmo cardíaco; taquicardia; inflamação do coração; inflamação ocular; visão turva; líquido ao redor dos pulmões; inflamação do cólon; pancreatite; perfuração intestinal; ardência bucal; hemorroidas; psoríase; urticária; fraqueza muscular; osteonecrose mandibular; fístula; inflamação renal; dor no peito.

Alterações em exames

Combinado com nivolumabe pode causar:

• Alterações nos exames de fígado;
• Açúcar alto ou baixo no sangue;
• Redução de glóbulos vermelhos, brancos ou plaquetas;
• Fosfato baixo;
• Cálcio ou potássio alterados;
• Magnésio ou sódio alterados;
• Perda de peso.

Informe seu médico sobre qualquer efeito adverso. Notifique também à empresa através do SAC.

Atenção: este é um remédio novo. Podem ocorrer efeitos desconhecidos. Em caso de reações inesperadas, informe seu médico.

Comprimido revestido 20 mg, 40 mg e 60 mg

Embalagem com 30 comprimidos.

Uso oral.

Para adultos.

Comprimido 20 mg:

25,34 mg de levomalato de cabozantinibe (equivalente a 20 mg de cabozantinibe).

Excipientes: celulose microcristalina, lactose, hiprolose, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, água purificada, Opadry^® yellow (hipromelose, dióxido de titânio, triacetina e óxido de ferro amarelo).

Comprimido 40 mg:

50,69 mg de levomalato de cabozantinibe (equivalente a 40 mg de cabozantinibe).

Excipientes: celulose microcristalina, lactose, hiprolose, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, água purificada, Opadry^® yellow (hipromelose, dióxido de titânio, triacetina e óxido de ferro amarelo).

Comprimido 60 mg:

76,03 mg de levomalato de cabozantinibe (equivalente a 60 mg de cabozantinibe).

Excipientes: celulose microcristalina, lactose, hiprolose, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, água purificada, Opadry^® yellow (hipromelose, dióxido de titânio, triacetina e óxido de ferro amarelo).

Não há tratamento específico para doses excessivas. Sintomas não foram estabelecidos.

Em caso de suspeita, pare imediatamente de usar e busque atendimento médico para cuidados de suporte.

Em caso de ingestão excessiva, busque ajuda médica imediata e leve a embalagem ou bula. Ligue para 0800 722 6001 para orientações.

Informe seu médico sobre todos os medicamentos que usa, incluindo remédios sem receita. Cabometyx^® pode alterar o efeito de outros remédios e vice-versa, podendo exigir ajustes de dose.

Informe especialmente se estiver usando:

• Antifúngicos (cetoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol);
• Antibióticos (eritromicina, claritromicina, telitromicina, rifapentina, rifampicina);
• Antialérgicos (fexofenadina);
• Remédios para angina (ranolazina);
• Anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital);
• Erva de São João (Hypericum perforatum);
• Anticoagulantes (varfarina, dabigatrana);
• Remédios cardíacos e pressão (alisquireno, ambrisentana, digoxina, talinolol, tolvaptana);
• Diabetes (saxagliptina, sitagliptina);
• Diuréticos (furosemida);
• Antigotosos (colchicina, probenecida);
• Antirretrovirais (atazanavir, abacavir, adefovavir, indinavir, cidofovir, efavirenz, ritonavir, maraviroque, entricitabina, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tenofovir, lamivudina, nevirapina);
• Imunossupressores (ciclosporina);
• Remédios para estômago (inibidor de bomba, antiácidos, antagonista H2);
• Antidepressivos (nefazodona).

Anticoncepcionais

Anticoncepcionais orais podem ser menos eficazes com Cabometyx^®. Use também método de barreira (preservativo/diafragma) durante e por 4 meses após o tratamento.

Alimentos

Não tome com alimentos. Evite comer 2 horas antes e 1 hora após a dose. Evite toranja (grapefruit) e derivados, pois podem aumentar os níveis do remédio no sangue.

Informe seu médico sobre outros medicamentos em uso.

Não use remédios sem orientação médica. Pode ser perigoso.

Resultados de Eficácia

Câncer de rim após tratamento prévio

Estudo Metor1,2 (fase 3) mostrou melhora significativa na sobrevida global com Cabozantinibe vs everolimo em pacientes com CCR após tratamento prévio. A sobrevida livre de progressão avaliada por comitê independente foi maior com Cabozantinibe (7,4 vs 3,9 meses). Taxa de resposta: 17% vs 3%.

Tabela 1: Sobrevida Livre de Progressão (comitê independente)

¹ teste estratificado log-rank.
SLP = Sobrevida livre de progressão.
TR = Taxa de Risco.
IC = Intervalo de Confiança.

Figura 1: Curva de sobrevida sem progressão (primeiros 375 pacientes)

Tabela 2: Taxa de Resposta Objetiva

Figura 2: Sobrevida global em CCR

Bibliografia:

1.Choueiri TK, et al; Meteor Investigators. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2015;373(19):1814-23.
2.Choueiri TK, et al; Meteor Investigators. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (Meteor): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 17:917-27, 2016.

Câncer de rim não tratado previamente

Estudo Cabosun3 comparou Cabozantinibe vs sunitinibe em pacientes não tratados. Sobrevida livre de progressão foi maior com Cabozantinibe (8,6 vs 5,3 meses). Taxa de resposta: 20% vs 9%.

Tabela 3: Resultados de eficácia (população ITT, CABOSUN)

^a de acordo com recomendações da UE.
^b Fatores de estratificação de acordo com o IxRS compreendem categorias de risco do IMDC [risco intermediário, risco ruim e metástase óssea (sim, não)].
^c Estimado usando o modelo de risco proporcional de Cox ajustado para fatores de estratificação de acordo com IxRS. Proporção de risco < 1 indica sobrevida livre de progressão em favor do Cabozantinibe.

Figura 3: Sobrevida livre de progressão em CCR não tratado previamente

Bibliografia:

3. Choueiri TK, et al. Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 Cabosun Trial. J Clin Oncol 2017;35(6):591-7.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Cabozantinibe é uma pequena molécula que bloqueia múltiplos receptores de tirosina-quinases envolvidos no crescimento tumoral, formação de vasos sanguíneos, alterações ósseas, resistência a medicamentos e disseminação do câncer. Inibe principalmente receptores MET e VEGF, além de outros como AXL, RET, ROS1, TYRO3, MER, KIT, TRKB, FLT3 e TIE-2.

Efeitos farmacodinâmicos

Demonstrou inibir crescimento tumoral e metástase em modelos pré-clínicos.

Eletrofisiologia cardíaca

Pode aumentar o intervalo QT corrigido em 10-15 ms após 29 dias de tratamento (dose 140 mg). Não foram observados QTcF >500 ms em estudos com CCR (dose 60 mg).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Concentrações máximas atingidas em 3-4 horas após dose oral. Estado estacionário alcançado em ~15 dias.

Distribuição

Alta ligação a proteínas plasmáticas (>99,7%). Volume de distribuição ~319 L.

Biotransformação

Metabolizado principalmente por CYP3A4. Quatro metabólitos principais no plasma.

Eliminação

Meia-vida ~99 horas. 81% da dose eliminada em 48 dias (54% fezes, 27% urina).

Farmacocinética em populações especiais

Insuficiência renal

Exposição aumentada em 19-30% em insuficiência leve. Não estudado em casos graves.

Insuficiência hepática

Exposição aumentada em 63-81% em insuficiência leve/moderada. Não estudado em casos graves.

Raça

Sem diferenças clinicamente relevantes.

Guarde em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).

Validade: 36 meses após fabricação.

Lote e datas: ver embalagem.

Não use após o vencimento. Mantenha na embalagem original.

Características

• 20 mg: comprimido redondo, amarelo, gravado "XL" de um lado e "20" do outro.
• 40 mg: comprimido redondo, amarelo, gravado "XL" de um lado e "40" do outro.
• 60 mg: comprimido redondo, amarelo, gravado "XL" de um lado e "60" do outro.

Observe o aspecto antes de usar. Se houver alterações dentro do prazo, consulte médico ou farmacêutico.

Mantenha fora do alcance de crianças.

MS – 1.6977.0004

Farmacêutica Responsável:
Dra. Heloisa Zeringota
CRF-SP nº 10.078

Fabricado por:
Patheon Inc.
Mississauga, ON Canada

Ou

Fabricado por:
Patheon Inc.
Mississauga, ON Canada

Embalado por:
Tjoapack Netherlands B.V.
Etten-Leur, Holanda

Importado por:
Beaufour Ipsen Farmacêutica Ltda.
Praça Professor José Lannes, 40 – cj 101
04571-100, São Paulo - SP
CNPJ 07.718.721/0001-80

Lote, fabricação e validade: ver embalagem.

Venda sob prescrição médica.