Bula Byetta

Byetta é usado como tratamento adicional para melhorar o controle do açúcar no sangue em pacientes com diabetes tipo 2 que já usam metformina (medicamento que reduz a glicose), sulfonilureia (medicamento que diminui a glicose) ou ambos, mas que não conseguiram controlar adequadamente os níveis de açúcar no sangue.

Byetta também é indicado como tratamento auxiliar para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 e índice de massa corporal (IMC) > 25 kg/m² que já usam tiazolidinediona (medicamento que reduz a glicose) ou combinação de tiazolidinediona e metformina, sem atingir controle adequado.

Byetta é indicado para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 e IMC > 25 kg/m² quando combinado com insulina basal/longa duração, com ou sem metformina e/ou tiazolidinediona.

Byetta melhora o controle do açúcar no sangue em diabetes tipo 2 ao aumentar a produção de insulina pelo pâncreas, reduzir a liberação excessiva de glucagon (hormônio que eleva a glicose) e retardar o esvaziamento do estômago.

Não use Byetta se for alérgico à exenatida ou qualquer componente da fórmula.

Uso da caneta

Cada caneta contém 60 doses (30 dias de tratamento com aplicações duas vezes ao dia). Siga rigorosamente as instruções do "Manual do Usuário". Receba orientação adequada sobre o uso da caneta e revise as instruções sempre que renovar a receita.

Nunca compartilhe a caneta de Byetta.

Aplique cada dose sob a pele (subcutânea) na coxa, abdome ou braço.

Não há estudos sobre o uso de Byetta por outras vias. Use apenas por via subcutânea.

Agulhas não estão incluídas. Profissionais de saúde devem orientar sobre o tamanho e calibre adequados. Não armazene a caneta com agulha acoplada para evitar vazamentos ou bolhas de ar.

Dosagem

Inicie com 5 mcg duas vezes ao dia, até 60 minutos antes do café da manhã e jantar (ou duas refeições principais com intervalo mínimo de 6 horas). Não aplique após comer. Após 1 mês, a dose pode ser aumentada para 10 mcg duas vezes ao dia, conforme orientação médica.

Quando combinado com sulfonilureia, o médico pode reduzir a dose desta para evitar hipoglicemia. Com insulina basal/longa duração, a dose de insulina pode ser ajustada. Com metformina e/ou tiazolidinediona, geralmente não é necessário ajuste.

Siga sempre as orientações médicas sobre horários, doses e duração do tratamento. Não interrompa sem consultar seu médico.

Se esquecer uma dose, aguarde o próximo horário programado. Não aplique doses extras.

Em caso de dúvidas, consulte seu médico ou farmacêutico.

Byetta não substitui insulina. Não use se tiver diabetes tipo 1.

Não use para tratar cetoacidose diabética (complicação grave do diabetes tipo 1).

Não use em casos de doença renal grave, diálise, problemas digestivos sérios (como gastroparesia) ou dificuldade para digerir alimentos.

Segurança não estudada em menores de 18 anos.

Relatos raros de pancreatite (inflamação no pâncreas). Procure médico se sentir dor abdominal intensa e persistente.

Byetta pode causar perda de peso rápida. Informe seu médico se isso ocorrer.

Combinado com sulfonilureia ou insulina basal, há maior risco de hipoglicemia (açúcar baixo no sangue). O médico pode ajustar doses para reduzir este risco.

Sintomas de hipoglicemia:

• Fome intensa, dificuldade de concentração, fraqueza extrema, suor excessivo, tremores, sonolência, visão dupla, confusão mental ou desmaio. Converse com seu médico sobre prevenção e tratamento.

Tenha cuidado ao dirigir ou operar máquinas se usar Byetta com sulfonilureia ou insulina.

Não use durante a gravidez sem orientação médica.

Byetta pode reduzir apetite, consumo de alimentos e peso corporal. Náuseas são comuns no início do tratamento.

Efeitos com sulfonilureia, metformina ou ambas:

• Muito comuns (mais de 10% dos usuários): diarreia, náusea, vômito e hipoglicemia (quando combinado com sulfonilureia).
• Comuns (1-10%): má digestão, azia, fraqueza, nervosismo, redução de apetite, tontura, dor de cabeça e suor excessivo.

Efeitos com tiazolidinediona:

• Muito comuns: náusea e vômito.
• Comuns: diarreia, má digestão, azia e redução de apetite.

Efeitos com insulina:

• Muito comuns: diarreia, náusea, vômito e dor de cabeça.
• Comuns: má digestão, azia, fraqueza e redução de apetite.

Outros efeitos observados após lançamento:

• Comuns: reação no local da injeção.
• Incomuns (0,1-1%): inchaço abdominal, dor abdominal, arrotos, prisão de ventre, gases e alteração do paladar.
• Raros (0,01-0,1%): pancreatite aguda, desidratação (associada a náusea/vômito/diarreia), perda de peso, sonolência, coceira generalizada, erupções na pele, queda de cabelo, alterações renais.
• Muito raros (menos de 0,01%): reação alérgica grave.

Relatos de sangramento quando combinado com varfarina (anticoagulante).

Dor abdominal intensa pode indicar pancreatite. Suspenda Byetta e procure médico imediatamente se suspeitar. Não retome o uso se pancreatite for confirmada.

Atenção: Este medicamento é novo. Mesmo usado corretamente, podem ocorrer efeitos desconhecidos. Informe seu médico nesses casos.

Solução injetável 5 mcg e 10 mcg

Solução isotônica, estéril, contendo 250 mcg de exenatida sintética por mL.

Embalagens disponíveis:

• Caneta com cartucho de 1,2 mL (60 doses de 5 mcg).
• Caneta com cartucho de 2,4 mL (60 doses de 10 mcg).

Uso subcutâneo.

Para adultos.

Cada mL contém:

250 mcg de exenatida.

Excipientes: metacresol, manitol, ácido acético, acetato de sódio tri-hidratado e água para injetáveis.

Superdose pode causar náusea grave, vômitos intensos e queda rápida do açúcar no sangue. Em caso de suspeita, busque atendimento médico imediato.

Em caso de superdose, procure socorro médico e leve a embalagem/bula. Ligue para 0800 722 6001 para orientações.

Informe ao médico todos os medicamentos em uso. Byetta pode alterar a absorção de remédios orais que precisam passar rápido pelo estômago. Antibióticos orais devem ser tomados pelo menos 1 hora antes de Byetta. Se precisarem ser tomados com alimentos, use-os em refeições sem aplicação de Byetta.

Não há dados sobre uso com:

• Meglitinidas, inibidores da alfa-glucosidase, amilinomiméticos ou inibidores da dipeptidil peptidase-4.

Use com cautela se tomar:

• Digoxina, lovastatina, varfarina, lisinopril, paracetamol ou anticoncepcionais orais (tome pelo menos 1 hora antes de Byetta). Não misture Byetta com outros medicamentos.

Informe ao médico sobre todos os remédios em uso.

Não use medicamentos sem orientação médica.

Resultados de Eficácia

Terapia Concomitante com Agentes Hipoglicemiantes Orais

Três estudos clínicos placebo-controlados, duplo-cegos de 30 semanas foram conduzidos para avaliar a segurança e eficácia de Exenatida em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 cujo controle glicêmico tenha sido inadequado com metformina isolada, uma sulfonilureia isolada ou com metformina em combinação com uma sulfonilureia. Em um estudo clínico placebocontrolado de 16 semanas de duração, foi conduzido com Exenatida adicionado a um tratamento existente com tiazolidinediona (pioglitazona ou rosiglitazona), com ou sem metformina, em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com controle glicêmico inadequado.

Nos estudos de 30 semanas, após 4 semanas do período introdutório com placebo, os pacientes foram randomicamente designados para receber Exenatida 5 mcg, duas vezes ao dia, Exenatida 10 mcg, duas vezes ao dia, ou placebo, duas vezes ao dia, antes das refeições da manhã e da noite, além dos seus agentes antidiabéticos orais existentes. Todos os pacientes designados para Exenatida começaram um período de início de tratamento com 5 mcg, duas vezes ao dia, por 4 semanas. Após 4 semanas, estes pacientes continuaram a receber Exenatida 5 mcg, duas vezes ao dia, ou tiveram suas doses aumentadas para 10 mcg, duas vezes ao dia. Os pacientes designados para placebo o receberam duas vezes ao dia, durante todo o estudo. Um total de 1.446 pacientes foram randomizados em três estudos de 30 semanas: 991 (69%) eram caucasianos, 224 (16%) eram hispânicos e 174 (12%) eram negros. Os valores médios de HbA1c basal dos estudos variaram de 8,2% a 8,7%.

Em um estudo clínico placebo-controlado de 16 semanas de duração, Exenatida (n= 121) ou placebo (n= 112) foi adicionado a um tratamento existente com tiazolidinediona (pioglitazona ou rosiglitazona), com ou sem metformina. A randomização para Exenatida ou placebo foi estratificada com base nos pacientes que estavam recebendo metformina. O tratamento com Exenatida foi iniciado com a dose de 5 mcg, duas vezes ao dia, por 4 semanas, e aumentado para a dose de 10 mcg, duas vezes ao dia, por mais 12 semanas. Pacientes designados para o tratamento com placebo o receberam duas vezes ao dia durante o estudo. Exenatida ou placebo foi injetado subcutaneamente antes das refeições da manhã e da noite. Setenta e nove por cento dos pacientes estavam tomando tiazolidinediona e metformina e 21% estavam tomando tiazolidinediona isoladamente. Oitenta e quatro por cento dos pacientes eram caucasianos, 8% eram hispânicos e 3% eram negros. Os valores médios basais de HbA_1c foram similares para Exenatida e placebo (7,9%).

O objetivo primário em cada estudo foi a alteração média da HbA1c do basal ao fim do estudo (ou descontinuação antes do fim do estudo). Os resultados dos estudos de 30 semanas e de 16 semanas estão resumidos na Tabela 1.

Tabela 1: Resultados dos estudos placebo-controlados de 30 semanas e de 16 semanas de Exenatida usado em combinação com agentes antidiabéticos orais.

* Exenatida 5 mcg duas vezes ao dia por 1 mês, seguido de 10 mcg BID por 6 meses para estudos de 30 semanas ou 10 mcg BID por 3 meses em estudos de 16 semanas antes das refeições da manhã e da noite.
^† Mínimo quadrado significa que são ajustados para o valor ou estrato de HbA1c basal, centro de estudo, valor basal da variável dependente (se aplicável) e experiência na terapia anti-hiperglicemiante (se aplicável).
^‡ p<0,01, tratamento versus placebo.
^§ Medidas utilizando o método da glicose hexoquinase base.
BID = duas vezes ao dia.

HbA_1c

A adição de Exenatida ao regime de metformina, uma sulfonilureia, ou ambas, resultou em reduções estatisticamente significantes na HbA1c comparado com pacientes recebendo placebo adicionado a esses agentes nos três estudos controlados (Tabela 1).

No estudo de 16 semanas de Exenatida com uma tiazolidinediona, com ou sem metformina, Exenatida resultou em reduções estatisticamente significantes da HbA1c basal comparado com pacientes recebendo placebo (Tabela 1).

Glicose Pós-prandial

Glicose pós-prandial foi medida após um teste de tolerância de refeição mista em 9,5% dos pacientes participando no estudo de 30 semanas com uma metformina, uma sulfonilureia e com uma metformina em combinação com uma sulfonilureia. Neste grupo de pacientes, Exenatida reduziu as concentrações plasmáticas de glicose pós-prandial de uma maneira dose dependente. A alteração média (DP) na concentração de glicose pós-prandial 2 h após a administração de Exenatida na semana 30, comparada com a basal, foi de – 63 (65) mg/dL para 5 mcg, duas vezes ao dia (n= 42), e -71 (73) mg/ dL para 10 mcg, duas vezes ao dia (n= 52), comparado com + 11 (69) mg/dL para placebo duas vezes ao dia (n= 44).

Combinação com insulina glargina

Um estudo com duração de 30 semanas, duplo-cego, placebo-controlado foi conduzido a fim de avaliar a eficácia e segurança de Exenatida (n= 137) versus placebo (n= 122), quando adicionado a insulina glargina titulada, com ou sem metformina e/ou tiazolidinediona, em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 com um controle glicêmico inadequado.

Inicialmente, todos os pacientes que participaram do estudo de Exenatida receberam 5mcg duas vezes ao dia por 4 semanas. Após essas 4 semanas, os pacientes do estudo tiveram as doses aumentadas para 10 mcg duas vezes ao dia. Os participantes que foram atribuídos ao placebo receberam placebo duas vezes ao dia durante o estudo realizado. Exenatida ou placebo foi injetado, subcutaneamente, antes das refeições das manhãs e noites. Pacientes com HbA_1c ≤ 8,0% tiveram a dose de insulina glargina (utilizada antes do estudo) diminuída em 20% e pacientes com HbA_1c ≥ 8,1% mantiveram suas doses atuais de insulina glargina. Cinco semanas após o início do tratamento randomizado, as doses de insulina foram tituladas com a orientação do investigador, a fim de pré definir os valores de glicose de jejum, de acordo com a dose da titulação algorítmica presente na Tabela 3. A maioria dos participantes (78%) eram caucasianos, 10% eram índios americanos ou nativos do Alasca, 9% eram negros, 3% eram asiáticos e 0,8% eram de origens múltiplas.

O primeiro desfecho foi a alteração da HbA1c basal até a semana 30. Comparado ao placebo, Exenatida 10 mcg BID resultou em reduções estatisticamente significante da HbA_1c basal na semana 30 (Tabela 2) em pacientes que receberam insulina glargina titulada.

Tabela 2: Estudo placebo-controlado de 30 semanas de Exenatida utilizado em combinação com insulina de longa duração com ou sem metformina e/ou tiazolidinediona.

* Exenatida 5 mcg duas vezes ao dia por 1 mês, seguido de 10 mcg BID por 5 meses para estudo de 30 semanas de duração.
^† Mínimo quadrado significa que são baseados em um modelo de ajuste de mistura para o tratamento, grupo de investigador, visita, valor da HbA1c basal e tratamento por visita, onde o individuo é tratado como um efeito aleatório.
^‡ Mínimo quadrado significa que são baseados em um modelo de ajuste de mistura para o tratamento, grupo de investigador, visita, estrato basal da HbA_1c, valor, valor basal da variável dependente (quando aplicável) e tratamento por visita, onde o individuo é tratado como um efeito aleatório. § Pacientes em ambos os grupos de dose de insulina glargina titulada para atingir a concentração ideal de glicose em jejum.
^¶ p<0,01; tratamento versus placebo.
BID = duas vezes ao dia.

Tabela 3: Dosagem algorítmica para titulação de insulina glargina*.

Abreviações: U = unidades.
* Adaptado de Riddle et al. 2003.
^† Valor para pelo menos 1 medida de glicemia de jejum desde a última avaliação.
^‡ Baseado na média das medidas de glicemia de jejum tomadas sob a prévia de 3 a 7 dias. O aumento na dose diária total não deve ter excedido mais que 10 unidades por dia ou 10% da atual dose diária total.

Auto Monitoramento da Glicose Sanguínea

A glicose pós-prandial medida pelo Auto Monitoramento de Glicose Sanguínea foi examinada em todos os pacientes do estudo. Exenatida reduziu as alterações sanguíneas de glicose após as refeições da manhã e da noite, quando comparado com o tratamento com placebo, na semana 30. Na trigésima semana, a média de LS (SE) modificou, em 2h, as alterações de glicoses sanguíneas pós-prandial do paciente que utilizou Exenatida quando comparado com o que utilizou o placebo: -36 (4) mg/dL versus -3 (5) mg/dL após a refeição da manhã, -10 (4) mg/dL versus -5 (4) mg/dL após a refeição do meio dia e -28 (4) mg/dL versus 2 (4) mg/dL após a refeição da noite.

Características Farmacológicas

Descrição

Exenatida melhora o controle glicêmico em pessoas com diabetes mellitus. Exenatida aumenta a secreção de insulina dependente de glicose pela célula beta pancreática, suprime a secreção inadequadamente elevada de glucagon e lentifica o esvaziamento gástrico. A exenatida difere na estrutura química e ação farmacológica da insulina, sulfonilureias (incluindo derivados da Dfenilalanina e meglitinidas), biguanidas, tiazolidinediona, inibidores de alfa-glicosidase, amilinomiméticos e inibidores da dipeptidil peptidase-4.

Exenatida é um peptídeo amida com 39 aminoácidos. Tem fórmula empírica C184H282N50O60S e peso molecular de 4186,6 daltons.

Mecanismo de ação

As incretinas, tais como o peptídeo glucagon-símile-1 (GLP-1), aumentam a secreção de insulina dependente de glicose e exibem outras ações anti-hiperglicêmicas após sua liberação pelo intestino para a circulação. A exenatida é um agonista do receptor do GLP-1, levando ao aumento da secreção de insulina dependente de glicose pela célula beta pancreática, suprime o glucagon inapropriadamente elevado e a lentificação do esvaziamento gástrico.

A sequência de aminoácidos da exenatida sobrepõe parcialmente a sequência do GLP-1 humano. A exenatida mostrou ligar-se e ativar in vitro o conhecido receptor GLP-1 humano. Isso conduz a um aumento em ambas as sínteses de insulina, dependente de glicose e secreção in vivo de insulina, a partir das células beta pancreáticas, pelo mecanismo envolvendo AMP cíclico e/ou outras vias sinalizadoras intracelulares.

O tempo médio esperado para o início da ação farmacológica de Exenatida é dentro de 30 minutos após injeção subcutânea.

Exenatida melhora o controle glicêmico pela redução da concentração de glicose em jejum e pós-prandial em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 através das ações descritas abaixo:

Secreção de insulina dependente de glicose

Exenatida tem efeitos agudos sobre a sensibilidade das células beta pancreáticas à glicose e conduz à liberação de insulina apenas na presença de concentrações elevadas de glicose. Essa secreção de insulina diminui conforme as concentrações sanguíneas de glicose aproximam-se da euglicemia. Entretanto, Exenatida não prejudica a resposta normal de glucagon para a hipoglicemia.

Primeira fase da resposta insulínica

Em indivíduos sadios, a secreção vigorosa de insulina ocorre durante os 10 primeiros minutos após a administração endovenosa (EV) de glicose. Esta secreção, conhecida como “primeira fase da resposta insulínica”, está caracteristicamente ausente em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. A perda da primeira fase da resposta insulínica é um defeito precoce das células beta no diabetes mellitus tipo 2. A administração de Exenatida em concentrações plasmáticas terapêuticas restabelece a primeira fase da resposta insulínica para um bolus EV de glicose em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Ambas as secreções de primeira e de segunda fase de insulina foram significantemente elevadas em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 tratados com Exenatida, comparado com salina (p < 0,001 para ambos).

Os pacientes receberam uma infusão EV de insulina por 6,5 horas para normalizar as concentrações plasmáticas de glicose (descontinuada no tempo [t] = - 30 min) e uma infusão EV contínua de Exenatida ou de salina por 5 horas, iniciando 3 horas antes para um bolus EV de glicose (0,3 g/kg por mais de 30 seg) ao t = 0 min.

Secreção de glucagon

Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, Exenatida abranda a secreção de glucagon e reduz as concentrações séricas de glucagon durante os períodos de hiperglicemia. Concentrações mais baixas de glucagon levam à diminuição da liberação de glicose pelo fígado e à diminuição da demanda de insulina.

Esvaziamento gástrico

Exenatida lentifica o esvaziamento gástrico, reduzindo a velocidade com que a glicose proveniente da refeição apareça na circulação.

Ingestão alimentar

Tanto em animais quanto em humanos, a administração de exenatida mostrou reduzir a ingestão alimentar.

Propriedades Farmacodinâmicas

Glicose pós-prandial

Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, Exenatida reduz as concentrações plasmáticas de glicose pós-prandial.

Glicose em jejum

Em um estudo cruzado de dose única em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e hiperglicemia de jejum, uma liberação imediata de insulina seguiu-se à injeção de Exenatida. As concentrações plasmáticas de glicose foram significantemente reduzidas com Exenatida comparado com placebo.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração subcutânea em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, a exenatida atinge os picos medianos de concentrações plasmáticas em 2,1 h. O pico médio da concentração de exenatida (C_máx) foi de 211 pg/mL e a média geral da área sob a curva (AUC0-_inf) foi de 1036 pg•h/mL após a administração subcutânea de uma dose de 10 mcg de Exenatida. A exposição da exenatida (AUC) aumentou proporcionalmente ao intervalo de dose terapêutica de 5 mcg a 10 mcg. Os valores de C_máx aumentaram menos que proporcionalmente no mesmo intervalo. Exposição semelhante é atingida com a administração subcutânea de Exenatida no abdome, coxa ou braço.

Distribuição

O volume de distribuição médio aparente da exenatida, após a administração subcutânea de uma única dose de Exenatida é de 28,3 L.

Metabolismo e Eliminação

Estudos não clínicos mostraram que a exenatida é predominantemente eliminada pela filtração glomerular com subsequente degradação proteolítica. O clearance médio aparente em humanos é de 9,1 L/h e a meia-vida terminal média é de 2,4 h. Essas características farmacocinéticas da exenatida são independentes da dose. Na maioria dos indivíduos, as concentrações de exenatida são mensuráveis por aproximadamente 10 h após a dose.

Farmacocinética em Populações Especiais

Insuficiência Renal

Em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (clearance de creatinina de 30 a 80 mL/min), o clearance de exenatida foi apenas levemente reduzido; portanto, nenhum ajuste de dose de Exenatida é necessário em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Entretanto, em pacientes com doença renal em fase terminal recebendo diálise, o clearance médio de exenatida é reduzido para 0,9 L/h, comparado com 9,1 L/h em indivíduos sadios.

Insuficiência Hepática

Nenhum estudo farmacocinético foi realizado em pacientes com um diagnóstico de insuficiência hepática crônica ou aguda. Devido à exenatida ser depurada principalmente pelo rim, não se espera que a disfunção hepática afete as concentrações sanguíneas de exenatida.

Geriátricos

A análise farmacocinética de população dos pacientes (intervalo de 22 a 73 anos) sugere que a idade não influencia as propriedades farmacocinéticas da exenatida.

Adolescentes

Em um estudo farmacocinético, de dose única, em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 entre 12 e 16 anos recebendo exenatida (5 mcg) resultou em uma farmacocinética similar àquela observada na população adulta.

Sexo

A análise farmacocinética de população dos pacientes masculinos e femininos sugere que o sexo não influencia a distribuição e eliminação da exenatida.

Raça

A análise farmacocinética de população dos pacientes incluindo caucasianos, hispânicos, asiáticos e negros sugere que a raça não tenha influência significante na farmacocinética da exenatida.

Obesidade

A análise farmacocinética de população de pacientes obesos (IMC ≥ 30 kg/m²) e não obesos sugere que a obesidade não tenha efeito significante na farmacocinética da exenatida.

Guarde na geladeira (2 a 8ºC) e protegido da luz. Não congele. Não use se congelado.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use após o vencimento. Mantenha na embalagem original.

Após aberto, válido por 30 dias.

Após aberto, guarde na geladeira (2 a 8ºC) e protegido da luz. Não congele.

Retorne a caneta à geladeira após o uso. Descarte após 30 dias do primeiro uso, mesmo com medicamento restante. Não guarde com agulha acoplada para evitar vazamentos ou bolhas de ar.

Aspecto do medicamento

Byetta é um líquido transparente e incolor. Não use se houver partículas visíveis, turvação ou coloração anormal.

Verifique o aspecto antes de usar. Se houver alterações dentro do prazo de validade, consulte o farmacêutico.

Mantenha fora do alcance de crianças. 

Reg. MS – 1.0180. 0405

Responsável Técnico:
Dra. Elizabeth M. Oliveira
CRF-SP nº 12.529

Fabricado por:
Baxter Pharmaceutical Solutions LLC.
927 South Curry Pike
Bloomington – Indiana – EUA
Ou
CP Pharmaceuticals, Ltd.Ash Road North
Wrexham Industrial Estate – Wrexham – Reino Unido

Embalado por:
Enestia Belgium N. V.
B- 3930 Hamont-Achel – Bélgica

Importado e Registrado por:
Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Ltda.
Rua Verbo Divino, 1711 – Chácara Santo Antônio
São Paulo – SP
CNPJ 56.998.982/0001-07

Comercializado por:
AstraZeneca do Brasil Ltda.
Rod. Raposo Tavares, km 26,9 - Cotia - SP
CEP 06707-000
CNPJ 60.318.797/0001-00

Venda sob prescrição médica.