Bula Bortezomibe Bergamo/Amgen

O Bortezomibe é usado para tratar pacientes com mieloma múltiplo:

• Que não receberam tratamento anterior e não podem receber tratamento com alta dose de quimioterapia e transplante de medula óssea. Nestes casos, o Bortezomibe é usado junto com melfalana e prednisona.
• Que já receberam pelo menos um tratamento anterior.

O Bortezomibe não deve ser usado por pacientes com alergia ao Bortezomibe, boro ou manitol.

Gravidez (Categoria D)

Mulheres em idade de ter filhos devem evitar engravidar durante o tratamento com Bortezomibe.

Este remédio não deve ser usado por grávidas sem orientação médica. Avise seu médico imediatamente se suspeitar de gravidez.

O Bortezomibe pode ser aplicado por injeção na veia (IV) ou sob a pele (SC).

Atenção: a aplicação sob a pele só pode ser usada para Bortezomibe.

Para cada forma de aplicação, são usados volumes diferentes de soro fisiológico para reconstituir o remédio. Após a reconstituição, a concentração de Bortezomibe por mL para aplicação sob a pele (2,5 mg/mL) é maior que para aplicação na veia (1,0 mg/mL).

Como cada forma tem concentrações diferentes, é preciso cuidado ao calcular o volume a ser aplicado.

A embalagem contém adesivos que mostram como deve ser aplicado. Estes adesivos devem ser colados no frasco e na seringa durante a reconstituição para alertar o profissional de saúde.

Cada frasco de Bortezomibe deve ser reconstituído apenas com soro fisiológico, conforme as instruções:

O Bortezomibe deve ser aplicado por injeção na veia ou sob a pele. Quando aplicado na veia, é injetado rapidamente (3-5 segundos) através de cateter, seguido de lavagem com soro fisiológico.

Para aplicação sob a pele, a solução é injetada na coxa ou barriga. Os locais devem ser alternados a cada aplicação. Novas injeções devem ficar a pelo menos 2,5 cm do local anterior, nunca em áreas vermelhas, doloridas ou inchadas.

Se ocorrerem reações no local após aplicação sob a pele, uma concentração menor de Bortezomibe (1 mg/mL) pode ser usada por esta via ou mudar para aplicação na veia.

Como cada forma tem concentração diferente, deve-se ter cuidado no cálculo do volume a ser aplicado.

Deve haver pelo menos 72 horas entre as aplicações.

Houve casos fatais por aplicação errada no líquido da espinha. O Bortezomibe só pode ser aplicado na veia ou sob a pele.

Nunca aplique o Bortezomibe no líquido da espinha.​

Uso sozinho

Mieloma Múltiplo que voltou

Dose recomendada

A dose recomendada é 1,3 mg/m²/dose, aplicada 2 vezes por semana durante 2 semanas (Dias 1, 4, 8 e 11), seguida por 10 dias de descanso (Dias 12 a 21).

Este período de 3 semanas é um ciclo. Para tratamento além de 8 ciclos, pode-se usar o esquema padrão ou uma aplicação por semana por 4 semanas (Dias 1, 8, 15 e 22), seguida de 13 dias de descanso (Dias 23 a 35).

Deve haver pelo menos 72 horas entre as doses.

Pacientes com resposta completa confirmada receberam 2 ciclos adicionais. Recomenda-se até 8 ciclos para quem responde ao tratamento.

Ajuste de dose e retomada

O tratamento deve ser interrompido ao primeiro sinal de efeitos colaterais graves não relacionados ao sangue ou efeitos graves no sangue. Após melhora, pode-se retomar com dose 25% menor.

A tabela abaixo mostra como ajustar a dose em caso de dor nos nervos ou dano aos nervos:

Tabela 12: Recomendação para ajuste de dose na presença de dor neuropática e/ou dano aos nervos

^a Classificação baseada no NCI Common ToxicityCriteria CTCAE v 4.
^b Atividades instrumentais: preparar refeições, comprar mantimentos, usar telefone, lidar com dinheiro, etc.
^c Autocuidados: tomar banho, vestir-se, comer, usar banheiro, tomar remédios.

Obs.: A redução da dose pode diminuir a eficácia do tratamento.

Uso com outros remédios

Mieloma múltiplo não tratado - Pacientes sem transplante

Dose recomendada com melfalana e prednisona

Usar com melfalana e prednisona por 9 ciclos de 6 semanas. Nos Ciclos 1 a 4, Bortezomibe é aplicado 2 vezes por semana. Nos Ciclos 5 a 9, uma vez por semana.

Tabela 13: Esquema de dose recomendada quando usado com melfalana e prednisona

Mel = melfalana, Pred = prednisona.

Guia de ajuste de dose com melfalana e prednisona

Antes de iniciar novo ciclo:

• Plaquetas devem ser ≥ 70 x 10⁹/L e neutrófilos ≥ 1,0 x 10⁹/L.
• Efeitos colaterais não relacionados ao sangue devem ter melhorado.

Tabela 14: Ajuste de dose durante os ciclos.

Para informações sobre melfalana e prednisona, veja a bula desses remédios.

Para ajustes da dose de Bortezomibe, seguir as mesmas regras do uso sozinho.

Dose para pacientes sem tratamento anterior elegíveis a transplante

Uso com dexametasona

Bortezomibe 1,3 mg/m² por injeção na veia 2 vezes por semana durante 2 semanas (Dias 1,4,8,11), seguido por 10 dias de descanso. São 4 ciclos. Intervalo mínimo de 72 horas entre doses.

Dexametasona 40 mg por boca nos Dias 1,2,3,4 e 8,9,10,11.

Uso com dexametasona e talidomida

Bortezomibe 1,3 mg/m² por injeção na veia 2 vezes por semana durante 2 semanas (Dias 1,4,8,11), seguido por 17 dias de descanso. São 4 ciclos.

Pacientes com pelo menos resposta parcial recebem 2 ciclos adicionais. Intervalo mínimo de 72 horas entre doses.

Dexametasona 40 mg por boca nos Dias 1,2,3,4 e 8,9,10,11.

Talidomida por boca: 50 mg/dia nos Dias 1-14; se tolerado, aumentar para 100 mg/dia Dias 15-28, depois para 200 mg/dia.

Tabela 15: Dose para uso combinado em pacientes elegíveis a transplante

Vc = Bortezomibe; Dx = dexametasona; T = talidomida.
^a Dose de talidomida aumentada se tolerada.
^b Até 6 ciclos para pacientes com resposta após 4 ciclos.

Talidomida pode causar malformações graves no bebê. É contraindicada na gravidez. Pacientes devem seguir programa de prevenção de gravidez. Consulte bula da talidomida.

Ajustes de dose para transplante

Para ajustes por dano nos nervos, ver Tabela 1.

Quando usado com outros remédios, considerar reduções apropriadas conforme bulas desses produtos.

Grupos especiais

Pacientes com problemas nos rins

Não é necessário ajuste de dose. Aplicar após diálise.

Pacientes com problemas no fígado

Pacientes com problema leve não precisam de ajuste inicial. Pacientes com problema moderado ou grave devem começar com 0,7 mg/m² e depois ajustar conforme tolerância.

Tabela 16: Ajuste inicial para problemas no fígado

Abreviações: TGOS = transaminase glutâmico oxoloacética sérica; AST = aspartato aminotransferase; ULN = acima do limite normal.

O Bortezomibe deve ser aplicado sob supervisão médica especializada.

Houve casos fatais por aplicação errada no líquido da espinha. Só aplique na veia ou sob a pele.

NUNCA APLIQUE NO LÍQUIDO DA ESPINHA.

O perfil de segurança é similar quando usado sozinho ou com melfalana e prednisona.

Danos nos nervos

O tratamento pode causar danos nos nervos, principalmente sensoriais. Foram relatados casos graves.

Pacientes com sintomas prévios (dormência, dor ou queimação nos pés/mãos) podem piorar. Monitorar sintomas como queimação, formigamento, desconforto ou fraqueza.

Em estudo, danos nos nervos graves foram menos comuns com aplicação sob a pele (6%) vs na veia (16%). Pacientes com risco podem se beneficiar da aplicação sob a pele.

Pacientes que piorarem podem precisar de mudança de dose, esquema ou via de aplicação. Após ajuste, 51-73% melhoram.

Pressão baixa

Em estudos, 11-12% tiveram pressão baixa. Cuidado com pacientes com histórico de desmaio, usando remédios para pressão ou desidratados.

Problemas cardíacos

Foram relatados casos de insuficiência cardíaca ou redução da função do coração. Monitorar pacientes com fatores de risco.

Problemas no fígado

Raros casos de falência hepática. Outros efeitos incluem aumento de enzimas, icterícia e hepatite. Geralmente reversíveis ao parar.

Problemas pulmonares

Casos raros de doença pulmonar grave. No Japão, mais comum. Se piorar sintomas respiratórios, avaliar rapidamente.

Exames de sangue

Monitorar hemograma completo frequentemente.

Plaquetas baixas / Glóbulos brancos baixos

O Bortezomibe pode causar redução de plaquetas e glóbulos brancos. O ponto mais baixo ocorre no Dia 11, voltando ao normal no próximo ciclo.

Verificar plaquetas antes de cada dose. Parar se plaquetas < 25.000/mcL. Considerar transfusão.

Tabela 11: Gravidade da redução de plaquetas

^a Plaquetas ≥50000/mcL necessárias para entrar no estudo.
^b Dado faltante para 1 paciente.

Problemas digestivos

Pode causar náusea, diarreia, prisão de ventre e vômito. Usar remédios para controle e repor líquidos.

Pacientes com vômito/diarreia devem evitar desidratação. Procurar médico se tontura ou desmaio.

Síndrome da lise tumoral

Pode ocorrer em pacientes com muita doença. Monitorar e tomar precauções.

Pacientes com problemas no fígado

O Bortezomibe é processado no fígado. Exposição aumentada em insuficiência hepática. Usar doses menores e monitorar.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR)

Casos raros de SEPR (convulsões, pressão alta, dor de cabeça, confusão, problemas de visão). Confirmar com ressonância. Parar Bortezomibe se ocorrer.

Câncer, mutações, fertilidade

Não foram feitos estudos de câncer com Bortezomibe.

Mostrou atividade mutagênica em testes. Pode afetar fertilidade masculina e feminina.

Achados em animais

Toxicidade cardiovascular:

Em macacos, doses altas causaram aumento de batimentos, pressão baixa e morte.

Uso prolongado:

Sinais de toxicidade incluíram anemia grave, plaquetas baixas, problemas digestivos, neurológicos e linfáticos.

Grupos especiais

Gravidez (Categoria D)

Mulheres em idade fértil devem evitar engravidar.

Em animais, não causou malformações nas doses testadas. Coelhas tiveram perda fetal e peso reduzido.

Não existem estudos controlados em grávidas. Se usar durante gravidez, informe o médico.

Usar métodos contraceptivos eficazes e evitar amamentação.

Não use sem orientação médica se grávida. Informe médico imediatamente se suspeitar de gravidez.

Amamentação

Não se sabe se passa no leite. Não amamentar durante tratamento.

Dirigir e operar máquinas

Pode causar fadiga, tontura, desmaio, visão turva. Não dirigir ou operar máquinas se tiver sintomas.

Idosos, crianças e outros grupos

Não houve diferenças gerais em segurança entre ≥65 anos e mais jovens. Segurança em crianças não estabelecida.

Resumo dos estudos em mieloma múltiplo que voltou/não respondeu

Segurança e eficácia avaliadas em 3 estudos com 669 pacientes. Efeitos colaterais comuns:

Tabela 17: Efeitos colaterais em estudos

^a Todos receberam 1,3 mg/m².
^b Inclui desfecho fatal.
^c Estudo em pacientes que progrediram após pelo menos quatro terapias.
^d Incluindo todos os termos de neuropatia periférica.

Resumo comparando aplicação na veia vs sob a pele

Estudo Fase 3 comparou aplicação IV vs SC em 222 pacientes. Efeitos colaterais ≥10%:

Tabela 18: Efeitos colaterais comuns (≥10%)

Diferenças >10% entre grupos:

Tabela 19: Diferenças entre aplicação IV e SC

Efeitos locais na aplicação SC ocorreram em 6% (principalmente vermelhidão), raramente graves.

Resumo em pacientes sem tratamento anterior

Estudo com 340 pacientes usando Bortezomibe IV + melfalana + prednisona. Efeitos colaterais comuns:

Tabela 18: Efeitos colaterais com terapia combinada

Reativação do herpes zoster

Mais comum com VMP (14%) vs MP (4%). Profilaxia antiviral reduziu incidência de 17% para 3%.

Experiência pós-comercialização

Efeitos clinicamente significativos relatados:

Incomum (>1/1.000 e ≤1/100):

Problemas digestivos:

Obstrução intestinal.

Raro (> 1/10.000 e ≤ 1/1.000):

Problemas no sangue:

Coagulação intravascular disseminada.

Atenção: este produto é novo no país. Mesmo usado corretamente, podem ocorrer efeitos desconhecidos. Notifique eventos adversos pelo NOTIVISA ou Vigilância Sanitária.

Em animais, doses 2-3 vezes maiores causaram aumento de batimentos cardíacos, redução da contração, pressão baixa e morte.

Em pacientes, overdose maior que o dobro causou pressão baixa e plaquetas baixas com evolução fatal.

Não há antídoto específico. Monitorar sinais vitais e dar suporte para manter pressão e temperatura.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001.

O Bortezomibe é metabolizado principalmente pelas enzimas CYP3A4, 2C19 e 1A2.

Cetoconazol (inibidor CYP3A4) aumentou AUC em 35%. Monitorar com inibidores potentes.

Omeprazol (inibidor CYP2C19) não alterou farmacocinética.

Rifampicina (indutor CYP3A4) reduziu AUC em 45%. Não usar com indutores potentes.

Melfalana-prednisona aumentou AUC em 17%, sem relevância clínica.

Monitorar pacientes usando remédios que afetem CYP3A4.

Pacientes diabéticos podem precisar ajuste de dose de antidiabéticos.

Orientar sobre remédios que podem causar danos nos nervos ou baixar pressão.

Interações com exames

Não conhecidas.

Não há relatos até o momento.

Resultados da eficácia

Estudo em pacientes sem tratamento anterior

Estudo Fase 3 com 682 pacientes comparando Bortezomibe + melfalana + prednisona vs melfalana + prednisona. Características:

Tabela 1: Resumo das características

Resultados:

Tabela 2: Resumo da eficácia

Pacientes para transplante

Três estudos Fase III mostraram melhora em sobrevida livre de progressão, tempo até progressão e taxas de resposta com esquemas contendo Bortezomibe.

Tabela 3: Resultados de eficácia

Como o Bortezomibe age

Mecanismo de ação

Inibe o proteassoma 26S, complexo que degrada proteínas. Isso interrompe mecanismos celulares normais, levando à morte celular. É citotóxico para células cancerosas e retarda crescimento tumoral.

Como o corpo processa

Após aplicação na veia, concentração máxima varia conforme dose. Meia-vida de eliminação: 40-193 horas.

Em estudo comparando aplicação na veia vs sob a pele, exposição sistêmica foi equivalente. Concentração máxima menor com aplicação sob a pele.

Distribuição

Distribui-se amplamente. Ligação a proteínas plasmáticas: 83%.

Metabolismo

Metabolizado principalmente por CYP3A4, 2C19 e 1A2. Metabólitos inativos.

Eliminação

Não caracterizada.

Grupos especiais

Idade, sexo e raça

Não avaliados. Em crianças (2-16 anos), depuração similar a adultos.

Problemas no fígado

Exposição aumentada em insuficiência hepática moderada/grave. Usar doses menores.

Problemas nos rins

Não altera farmacocinética. Aplicar após diálise.