Ação da Substância - Azanem

Resultados de Eficácia

O aztreonam demonstrou ser um agente efetivo, seguro e valioso para o tratamento de infecções agudas dos tecidos moles causadas por bacilos aeróbicos gram-negativos susceptíveis⁷.

A atividade in vitro, a farmacocinética, a atividade bactericida e penetração nos tecidos de aztreonam sugerem que ele pode desempenhar um papel na terapia de infecções bacterianas gram-negativas graves em crianças. As taxas de cura variaram de 92% a 100%, com recaídas, visto principalmente em crianças com lesões renais obstrutivas e aquelas com infecções causadas por Salmonella. Um estudo comparativo de aztreonam para o tratamento da sepse neonatal mostrou que ele é tão eficaz quanto à amicacina para esta infecção. Aztreonam rendeu resultados clínicos comparáveis às da terapia combinada convencional para infecção pulmonar em pacientes com fibrose cística. Alterações laboratoriais reversíveis foram ocasionalmente observadas. Com base nesses dados, aztreonam é considerado um agente alternativo apropriado para o tratamento de infecções bacterianas gram-negativas graves em recém-nascidos e crianças¹². Em relação às infecções que abrangem a área ginecológica e obstetrícia, o aztreonam mostrou-se um fármaco altamente seguro e eficaz, segundo estudos farmacocinéticos e clínicos no período perinatal⁴ . Em um estudo realizado com homens saudáveis, foram administrados 1g de aztreonam por administração parenteral, onde aztreonam foi considerado potente e estável contra βlactamases apresentando uma meia-vida mais longa se comparada com demais antibióticos betalactâmicos².

Aztreonam exibe um alto grau de estabilidade para β-lactamases e é especificamente ativo contra bactérias gram-negativas, incluindo Pseudomonas aeruginosa. Sua atividade contra esses micro-organismos foi, em geral, igual ou superior ao observado em cefalosporinas, cefotaxima e ceftazidima. Como as penicilinas e cefalosporinas, aztreonam interage com a ligação essencial da penicilina de bactérias gram-negativas. Aztreonam protegeu os ratos contra infecções experimentais produzidas por uma variedade de bactérias gram-negativas, exibindo eficácia comparável à de cefotaxima e ceftazidima1 . Em um estudo multicêntrico aberto, 55 pacientes com infecções graves foram tratados com aztreonam. Tendo sido excluídos pacientes com neutropenia, foram avaliados 16 casos com infecção urinária (13 curas e 3 falhas), 13 com infecção respiratória (7 curas e 6 falhas), 10 com infecção peritoneal em pacientes submetidos a diálise (9 curas e 1 falha), 9 com bacteremia (6 curas e 3 falhas) e 7 com infecções de vários tipos (6 curas e 1 falha). O agente etiológico foi demonstrado no início da infecção em todos os casos (com exceção de dois); todas as 53 bactérias isoladas inicialmente dos pacientes eram sensíveis ao aztreonam. Ocorreram 14 falhas terapêuticas (25,4%). Nenhum efeito tóxico foi notado. O aztreonam parece ter utilidade semelhante aos aminoglicosídeos em infecções graves gram-negativas, em associação com antibióticos β-lactâmicos, com a vantagem de não ser nefro ou ototóxico³. A eficácia de aztreonam em infecções osteoarticulares foi observada através de um espectro de atividade do organismo causador do desenvolvimento da infecção. O espectro da atividade mostrou que o mesmo manteve uma boa atividade em ambiente anaeróbico, em contraste com aminoglicosídeos, boa estabilidade β-lactamase, atividade em ambiente anaeróbico e ácido, e boa penetração no fluido sinovial e nos ossos. Tais qualidades são consistentes com relatórios iniciais da eficácia de tratamentos de gram-negativos e osteomielite⁹.

Aztreonam não apresenta nenhum efeito sobre a flora intestinal anaeróbia, por isso o risco de colite por Clostridium difficile devido à monoterapia com aztreonam é baixa. Aztreonam também contém 780 mg de arginina por grama de antibiótico, a preocupação foi levantada sobre os possíveis efeitos colaterais como hipoglicemia induzida por arginina. Apresentou – se 90% de inibição da Pseudomonas usando uma concentração de 12-32 mg/L onde aztreonam demonstrouse eficiente ou mais eficiente do que a cefamandol em tratamento nas vias urinárias e eficácia similar a tobramicina ou gentamicina¹⁰.

A penetração extravascular e atividade bactericida de aztreonam, cefuroxima e ampicilina contra cepas de Haemophilus influenzae, β-lactamases positivos e negativos foram comparados em um modelo de coelho. Aztreonam teve maior grau de penetração no líquido intersticial de coágulos de fibrina, sendo o agente mais eficaz contra as β-lactamases positivas e negativas. Uma única injeção de aztreonam resultou em uma morte muito mais rápida do H. influenzae do que pela injeção de outros fármacos. Aztreonam e cefuroxima mostraram bioestabilidade in vivo para β-lactamase produzida pelo H. influenzae, enquanto ampicilina foi rapidamente hidrolisado in vivo⁶. 

Em um estudo clínico foi avaliado a administração de doses simples e múltiplas, dessas doses múltiplas administradas, 163 (6,8%) apresentaram 172 efeitos clínicos adversos. Os mais comuns foram reações no local da injeção, erupção cutânea, diarreia, náuseas e/ou vômitos. Entre o grupo que recebeu aztreonam e o grupo controle, houve um aumento de três vezes no aspartato aminotransferase (TGO) e na alanina aminotransferase (TGP). Ocorreu em valores comparativamente de baixas frequências. Os valores médios de TGO e TGP foram ligeiramente maiores em pacientes que administraram aztreonam do que naqueles que administraram cefamandol. O tratamento com aztreonam foi interrompido em 51 (2,1%) de 2.388 pacientes devido aos efeitos clínicos adversos ou alterações dos valores laboratoriais. Superinfecções (infecções devido a novos patógenos que ocorrem no local original de infecção durante o tratamento com o fármaco em estudo que foram tratados com outro antibiótico) foram relatadas em 2% - 6% dos pacientes tratados com aztreonam, uma frequência semelhante à observada nos grupos controle⁸. 

A administração do aztreonam tem resultado num crescimento de organismos não suceptíveis incluindo cocos grampositivos elevações reversíveis de trasaminases, e ação do aztreonam sobre a flora intestinal se dirige principalmente contra bacilos gram-negativos facultativos, com menos ação sobre anaeróbicos estritos, colite pseudomembranosa também pode ser desenvolvida, foram registradas superinfecções, especialmente com enterecocos^8,5.

Até o momento não se registraram nefrotoxicidade, neurotoxicidade nem coagulopatias decorrentes do seu uso. Parece não existir sensibilidade cruzada entre o aztreonam e outros antibióticos β-lactâmicos do tipo de penicilinas e cefalosporinas⁸.

Um estudo recente que aborda a questão de segurança indica que aztreonam foi bem tolerado e seguro em pacientes prematuros, quando uma solução de glicose (>5 mg/kg/minuto) foi infundida concomitantemente com o objetivo de alterar os efeitos secundários, tais como hipoglicemia induzida por arginina¹¹.

Referências Bibliográficas:

1. Almeida, F.A. Avaliação da eficácia do Aztreonam no tratamento de infecções graves. Estudo de 55 casos. Rev. bras. cir; 83(4): 157-61, jul.-ago. 1993.
2. Brogden RN, Heel RC. Aztreonam. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs. 1986 Feb; 31(2): 96-130.
3. Editora London: the royal pharmaceutical society of great britain 1996. Martindale. The Extra Pharmacopoeia 31ª. Páginas 176 e 177.
4. Ito K, Hirose R, Tamaya T, Yamada Y, Izumi K. Pharmacokinetic and clinical studies on aztreonam in the perinatal period. Jpn J Antibiot. 1990 Apr; 43(4): 719-26.
5. Kapoor. S., et al. Aztreonam. Indian Pediatrics 2004; 41:359-3364.
6. Lavoie G. Y., Bergeron M.G., Influence of four modes of administration on penetration of aztreonam, cefuroxime, and ampicillin into interstitial fluid and fibrin clots and on In Vivo efficacy against Haemophilus influenzae. Antimicrobial agents and chemotherapy, Sept. 1985, p. 404-412. Vol. 28, No. 3.
7. MAcLeod C. M. , Bartley E. A., GalanteJ. 0., Friedhoff L. T., Dhruv R.. Aztreonam Penetration into Synovial Fluid and Bone. Antimicrobial agents and chemotherapy, Apr. 1986, p. 710-712. Vol. 29, No. 4.
8. NewmanT.J., Dreslinski G.R., Tadros S.S. Safety profile of aztreonam in clinical trials. Rev Infect Dis. 1985 Nov-Dec; 7 Suppl 4:S648-55. PMID: 2934785.
9. Stutman, H.R. Stutman. Clinical experience with aztreonam for treatment of infections in children. Rev Infect Dis. 1991 May-Jun; 13 Suppl 7:S582-5. PMID: 2068462.
10. Sykes R. B., Bonner D. P., K. Bush, And N. H. Georgopapadakou. Azthreonam (SQ 26,776), a Synthetic Monobactam Specifically Active Against Aerobic Gram-Negative Bacteria. Antimicrobial agents and chemotherapy, Jan. 1982, p. 85-92. Vol. 21, No. 1.
11. Torres A.; Ronda R., Carlos H. Aztreonam in the treatment of soft tissue infections including diabetic foot infections. Bol. Asoc. Méd. P. R; 77(5):191-4, mayo 1985. Tab.
12. Wise R., Dyas A., Hegarty A., Andrews J. M. Pharmacokinetics and Tissue Penetration of Azthreonam. Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Dec. 1982, p. 969-971. Vol. 22, No. 6.

Características Farmacológicas

Farmacologia clínica

O aztreonam é um composto β-lactâmico monocíclico isolado de Chromobacterium violaceum, interage com proteínas de ligação de penicilina de micro-organismos sensíveis e induz a formação de longas estruturas bacterianas filamentosas, cujos membros são caracterizados por ter a 2-oxoazetidine-1-sulfônico molécula de ácido. O aztreonam não apresenta núcleo dicíclico, por isso não apresenta reações de pele como as penicilinas em testes de alergias. A atividade antimicrobiana atinge somente bactérias aeróbias gram-negativas, apresentando pouca ou nenhuma atividade contra as bactérias aeróbicas gram-positivas e micro-organismos anaeróbicos.

O aztreonam exibe maior semelhança com gentamicina, tobramicina e antibióticos aminoglicosilados, entretanto não apresenta nefrotoxicidade, sendo um imunogênico de ação leve, não sendo associado a desordens de coagulação. Existe semelhança também entre o aztreonam e as cefalosporinas de terceira geração contra a maioria das enterobactérias.

Microbiologia

A maior das espécies de Pseudomonas aeruginosa é sensível ao aztreonam, mesmo as que são resistentes às penicilinas anti-pseudomonas e aos aminoglicosídeos. As bactérias gram-positivas e os micro-organismos anaeróbicos são resistentes, no entanto a sua atividade contra as Enterobacteriaceae é excelente, da mesma maneira que contra P. aeruginosa. É também altamente ativo in vitro contra H. influenzae e gonococos.

Aztreonam tem excelente atividade contra os principais patógenos gram-negativos como E. coli, Klebsiella, H. influenzae, Serratia spp. e Pseudomonas aeruginosa. Para Pseudomonas, a concentração bactericida mínima (MBC) é geralmente 4 - 16 vezes maior do que o MIC (Mínima Concentração Inibitória). Estabelecidos os pontos críticos de susceptibilidade para aztreonam usando ágar e caldo de diluições obteve-se 8 µg/mL ou menos (suscetível), 16 µg/mL (intermédio) e 32 µg/mL ou mais (resistente). A maioria dos Enterobacteriaceae, nomeadamente E. coli, K. pneumoniae e espécies Citrobacter spp. são inibidas por menos de 1 µg/mL de aztreonam. Serratia marcescens e Enterobacter spp. são menos suscetíveis (MIC 90 1-4 µg/mL), enquanto que H. influenzae e N. gonorrhoeae são mais suscetíveis (MIC 90 - 0,25 µg/mL). Pseudomonas aeruginosa exige que o MIC seja na faixa de 8 a 12 µg/mL de aztreonam.

Farmacocinética

O aztreonam não é absorvido por via oral. Ele é distribuído na maioria dos fluidos corporais, incluindo osso, fluído da vesícula, a bile, secreção brônquica e intestinal.

Ele atravessa a barreira hematoencefálica e atinge níveis terapêuticos no líquido cefalorraquidiano (1,4 µg/mL). O aztreonam penetra no líquido cefalorraquidiano (LCR) mais rapidamente em pacientes com inflamação das meninges.

Também é ativo em uma ampla gama de valores de pH, tornando-se um complemento útil no tratamento de abscessos.

Após a injeção intramuscular, a absorção é quase completa. A absorção após a administração intraperitoneal em pacientes com peritonite é de 92%. Ao longo de um intervalo de dosagem de grande porte, as concentrações plasmáticas aumentam em proporção direta com a dose. Difusão através da placenta é pobre, como é a difusão para o leite materno. A meia-vida sérica é 2,4 - 5,7 horas para prematuros, durante a primeira semana de vida. Em contraste, a meia-vida média é de 1,7 horas para pacientes com mais de um mês, porém, menor de 12 anos de idade. A eliminação de aztreonam é principalmente renal. Cerca de 60% a 70% da dose administrada é excretada na urina sob forma inalterada. Em pacientes com insuficiência renal, as concentrações séricas de aztreonam são mais elevados, e a meia vida é prolongada.

Sua rota primária de eliminação é a urina, a meia vida sérica do fármaco em pacientes com função renal normal é de aproximadamente 1,5 - 2,1 horas (90 - 126 minutos), o intervalo recomendado para uso em pacientes com função renal normal é de aproximadamente 8 horas.

A farmacocinética de aztreonam é alterada pelos resultados de lesão termal, contudo, a depuração de creatinina (CL_CR) pode ser usada para avaliar a depuração de aztreonam em pacientes queimados. A disposição de aztreonam em pacientes queimados é alterada devido a lesão termal, o efeito principal é um aumento do volume de distribuição. Além disso, a depuração total e a depuração renal de aztreonam (CL_T, CL_R) não parecem ser afetados e manteve-se fortemente associada a CL_CR. Com base nestes resultados, doses maiores de aztreonam podem ser necessários nesta população de pacientes, no entanto, intervalos de administração mais frequentes podem não ser garantidos.

Em estudos farmacocinéticos e clínicos com o aztreonam no período perinatal, a dose de 1g via intravenosa apresentou uma rápida distribuição no cordão umbilical, com concentrações superiores a 15 µg/mL em 1 hora e 36 minutos após a administração e concentração maior que 10 µg/mL em 4 horas e 30 minutos após a administração da injeção. Essas diferenças de concentrações não foram observadas entre a amostra de soro recolhida da artéria e da veia do cordão umbilical. No líquido amniótico a concentração alcançada foi de 10 µg/mL em 3 horas e 37 minutos após a administração.

A distribuição do aztreonam no leite materno, após 6 horas da administração, alcançou uma concentração entre 0,4 µg/mL e 1,0 µg/mL. Foi administrado 1 g de aztreonam duas vezes ao dia através de infusão em 4 casos de infecção perinatal por 5 a 9 dias. Em todos os casos o aztreonam se mostrou eficaz, além de não apresentar efeitos colaterais e nenhum registro laboratorial anormal. Por tais resultados apresentados o aztreonam pode ser considerado altamente efetivo e seguro para usos clínicos, tanto no parto quanto no pós-parto.

Em um estudo realizado com 6 homens saudáveis, com idades entre 24 e 40 anos foram administrados 1g de aztreonam por administração parietal. Níveis séricos de sangue foram coletados ao longo de 8 horas e amostras de urina foram coletadas durante 24 horas. Após 0,5 horas da administração do aztreonam a concentração encontrada foi de 50 µg/mL e caiu para 2 a 3 µg/mL em 8 horas. A meia-vida foi de 1,93 horas e o volume de distribuição foi equivalente a 12% do peso corpóreo médio. A depuração foi de 89,0mL/min, e 79,7% da dose foi recolhida na urina dentro de 24 horas. O aztreonam possui rápida penetração atingindo o máximo de 25,4 µg/mL em 1,8 horas após administração.

As amostras de sangue e urina foram submetidas ao HPLC e nenhum metabólito foi detectado. Em nenhum dos 6 voluntários foram observados efeitos colaterais após a administração do aztreonam. Realizou-se a repetição dos testes laboratoriais (24 horas após administração) de bioquímica e hematologia e os resultados mantiveram-se normais.

Cada um dos seis indivíduos receberam, por designação aleatória, 0,5g, 1g ou 2g de aztreonam no dia 1 do estudo e uma dose alternativa 1 e 2 semanas mais tarde. Amostras de soro foram obtidas a 0, 0. 25, 0.5, 1, 1.5, 2.5, 4.5, 6.5, 8.5, e 12.5 h após o início da infusão do fármaco.

Após uma dose de 1g, níveis de aztreonam em soro permanecem bem acima do MIC para H. influenzae, E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Morganella spp. e Providencia spp. por 12 horas e Citrobacter spp. e Serratia spp. por pelo menos 6 horas.