Bula Apixabana Biosintética - Aché

Apixabana (substância ativa deste medicamento) comprimidos revestidos é indicado para:

Prevenção de coágulos após cirurgia de quadril ou joelho

Prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes adultos que fizeram cirurgia eletiva de quadril ou joelho.

Prevenção de AVC e embolia em pacientes com fibrilação atrial

Redução do risco de derrame cerebral (AVC), embolia sistêmica e morte em pacientes com fibrilação atrial não valvular.

Tratamento de trombose venosa e embolia pulmonar

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP).

Prevenção de TVP e EP recorrentes.

Apixabana (substância ativa deste medicamento) não deve ser usado por pacientes alérgicos à apixabana ou qualquer componente da fórmula.

É contraindicado em casos de sangramento ativo importante e em pacientes com doença hepática que cause distúrbios de coagulação e risco de sangramento grave.

Apixabana (Substância ativa deste medicamento) deve ser ingerido por via oral, com água, com ou sem alimentos.

Não existem estudos sobre efeitos quando administrado por outras vias. Portanto, deve ser usado apenas por via oral.

Uso em adultos

Prevenção de coágulos após cirurgia de quadril ou joelho

A dose recomendada é de 2,5 mg duas vezes ao dia, por via oral. A primeira dose deve ser tomada 12 a 24 horas após a cirurgia.

Os médicos avaliarão benefícios e riscos ao decidir o momento da administração.

Cirurgia de quadril:

Duração do tratamento: 32 a 38 dias após a cirurgia.

Cirurgia de joelho:

Duração do tratamento: 10 a 14 dias após a cirurgia.

Prevenção de AVC e embolia em pacientes com fibrilação atrial

Dose recomendada: 5 mg duas vezes ao dia, por via oral.

Ajuste de dose por idade, peso e função renal:

Pacientes com duas ou mais destas características: idade ≥ 80 anos, peso ≤ 60 kg ou creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL, devem tomar 2,5 mg duas vezes ao dia.

Tratamento de trombose venosa e embolia pulmonar

Dose recomendada: 10 mg duas vezes ao dia durante 7 dias, seguido de 5 mg duas vezes ao dia.

Prevenção de trombose e embolia recorrentes

Dose recomendada: 2,5 mg duas vezes ao dia após pelo menos 6 meses de tratamento para TVP ou EP.

Uso em crianças e adolescentes

Não foi estabelecida segurança e eficácia em menores de 18 anos. Não existem dados disponíveis.

Uso em idosos

Não é necessário ajuste de dose, exceto conforme descrito em Prevenção de AVC e embolia em pacientes com fibrilação atrial.

Idade avançada pode aumentar o risco de sangramento.

Uso em pacientes com problemas renais

Prevenção de coágulos após cirurgia de quadril ou joelho

Não é necessário ajuste em insuficiência renal leve ou moderada. Use com cautela em insuficiência renal grave (clearance de creatinina 15 - 29 mL/min).

Não recomendado em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min ou em diálise.

Prevenção de AVC e embolia em pacientes com fibrilação atrial

Não é necessário ajuste em pacientes com clearance de creatinina 15-29 mL/min, exceto conforme descrito em Uso em Adultos. Não há experiência em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min.

Não recomendado para pacientes em diálise.

Tratamento de tromboembolismo venoso

Não é necessário ajuste em insuficiência renal leve, moderada ou severa (clearance de creatinina 15-29 mL/min). Não recomendado em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min ou em diálise.

Uso em pacientes com problemas no fígado

Pode ser usado com cautela em insuficiência hepática leve ou moderada (Child Pugh A ou B). Não é necessário ajuste nestes casos.

Não recomendado em insuficiência hepática grave.

Contraindicado em doença hepática associada a distúrbios de coagulação e risco de sangramento.

Use com cautela em pacientes com enzimas hepáticas elevadas. Avalie função hepática antes do tratamento.

Ajuste por peso

Não é necessário ajuste, exceto conforme descrito em Prevenção de AVC e embolia em pacientes com fibrilação atrial.

Ajuste por gênero

Não é necessário ajuste.

Troca para ou de anticoagulantes injetáveis

Geralmente, a troca pode ser feita na próxima dose agendada.

Troca para ou de varfarina ou outros anticoagulantes

Ao trocar de varfarina para apixabana, descontinue a varfarina e inicie apixabana quando o RNI estiver abaixo de 2,0. Ao trocar de apixabana para varfarina, continue apixabana por 48 horas após a primeira dose de varfarina.

Cirurgias e procedimentos

Interrompa pelo menos 48 horas antes de cirurgias com risco moderado/alto de sangramento. Interrompa 24 horas antes de procedimentos de baixo risco. Se não puder ser adiado, tome cuidados adequados.

Em pacientes com fibrilação atrial, geralmente não é necessária anticoagulação ponte. Reinicie após procedimentos assim que a hemostasia for estabelecida. Pode ser usado durante cardioversão.

Interrupção temporária do tratamento

Interromper anticoagulantes aumenta o risco de trombose. Evite lapsos e reinicie o mais breve possível.

Se esquecer de tomar

Tome assim que lembrar e depois continue com o esquema de duas vezes ao dia.

Não parta, abra ou mastigue o comprimido.

Risco de sangramento

Monitore cuidadosamente sinais de sangramento. Use com precaução em condições de maior risco: distúrbios hemorrágicos, úlceras ativas, trombocitopenia, histórico de AVC hemorrágico, hipertensão grave não controlada e cirurgias recentes. Não recomendado em doença hepática com risco de sangramento. Interrompa se ocorrer sangramento grave.

Em caso de complicações hemorrágicas, interrompa o tratamento e investigue a origem. Considere medidas como transfusão ou cirurgia. Em sangramento com risco de vida, considere concentrado de complexo protrombínico.

Interrupção temporária do tratamento

Interromper aumenta risco de trombose. Evite lapsos e reinicie o mais rápido possível.

Problemas renais

Prevenção de coágulos após cirurgia de quadril ou joelho

Não recomendado em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min ou em diálise.

Prevenção de AVC e embolia em pacientes com fibrilação atrial

Não recomendado em diálise. Não há dose estabelecida para clearance de creatinina < 15 mL/min.

Use com cautela em insuficiência renal grave devido a maior risco de sangramento. Não é necessário ajuste em casos leves ou moderados.

Tratamento de tromboembolismo venoso

Não recomendado em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min ou em diálise.

Problemas no fígado

Contraindicado em doença hepática com risco de sangramento.

Não recomendado em insuficiência hepática grave.

Pode ser usado com cautela em insuficiência hepática leve ou moderada.

Interação com inibidores de CYP3A4 e glicoproteína P

Não recomendado com inibidores potentes de CYP3A4 e gpP (ex: cetoconazol, ritonavir). Estes podem aumentar significativamente a concentração de apixabana.

Não é necessário ajuste para medicamentos não considerados inibidores potentes.

Interação com indutores de CYP3A4 e glicoproteína P

Uso concomitante com indutores potentes (ex: rifampicina, erva de São João) pode reduzir a concentração de apixabana em ~50%.

Prevenção de coágulos após cirurgia ortopédica; e Prevenção de AVC e embolia em pacientes com fibrilação atrial

Use com cautela ao coadministrar com indutores potentes.

Tratamento de tromboembolismo venoso

Não recomendado para tratamento de TVP/EP com indutores potentes. Para prevenção de recorrência, use com cautela.

Interações com outros remédios que afetam a coagulação

Uso com antiplaquetários aumenta risco de sangramento. Cuidado com AINEs e AAS. Não recomendado combinar com outros antitrombóticos após cirurgia.

Em pacientes com fibrilação atrial que necessitam de antiplaquetários, avalie riscos e benefícios antes de combinar. Estudos mostram aumento de sangramento com uso combinado.

Anestesia na coluna (raquianestesia ou peridural)

Prevenção de coágulos após cirurgia de quadril ou joelho

Anticoagulantes aumentam risco de hematoma espinhal. Cateteres devem ser removidos pelo menos 5 horas antes da primeira dose. Monitore sinais neurológicos. Considere riscos e benefícios.

Cirurgia de fratura no quadril

Prevenção de coágulos após cirurgia de quadril ou joelho

Não estudado em fraturas de quadril. Não recomendado para estes pacientes.

Pacientes com válvulas cardíacas artificiais

Não estudado. Não recomendado nestes pacientes.

Embolia pulmonar grave

Tratamento de tromboembolismo venoso (TEV)

Não recomendado como alternativa à heparina para tratamento inicial de EP com instabilidade hemodinâmica ou que necessitem de trombólise.

Informações sobre os componentes

Contém lactose.

Pacientes com intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem usar.

Uso na gravidez

Dados limitados em gestantes. Não recomendado durante a gravidez.

Categoria de risco: B.

Não use sem orientação médica.

Uso durante a amamentação

Não se sabe se é excretado no leite. Risco não excluído. Decida entre interromper amamentação ou tratamento.

Fertilidade

Estudos em animais não mostraram efeito na fertilidade.

Uso em crianças

Segurança e eficácia não estabelecidas em menores de 18 anos.

Uso em idosos

Idade avançada pode aumentar risco de sangramento.

Efeitos na direção e operação de máquinas

Não afeta a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Prevenção de coágulos após cirurgia de quadril ou joelho

Reações adversas ocorreram em 11% dos pacientes. Como outros anticoagulantes, pode ocorrer sangramento. Reações comuns: anemia, sangramento, hematomas e náusea. A incidência global foi menor comparada à enoxaparina.

Tabela 16: Reações adversas em pacientes no pós-cirúrgico ortopédico.

Prevenção de AVC e embolia em pacientes com fibrilação atrial

Incidência total de reações adversas relacionadas a sangramento foi numericamente menor comparada à varfarina. Taxa de descontinuação por reações adversas: 1,8% para apixabana vs 2,6% para varfarina.

Tabela 17: Reações adversas emergentes do tratamento em pacientes com fibrilação atrial não valvular.

Tratamento de tromboembolismo venoso

Reações adversas relacionadas ao sangramento ocorreram em 15,6% dos pacientes tratados com apixabana vs 24,6% com enoxaparina/varfarina. Taxa de descontinuação por sangramento: 0,7% para apixabana vs 1,7% para enoxaparina/varfarina.

Tabela 18: Reações adversas emergentes do tratamento em pacientes em tratamento de tromboembolismo venoso.

Atenção: este produto é um medicamento novo e que possui nova indicação terapêutica e nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Efeito de outros remédios na apixabana

Inibidores de CYP3A4 e glicoproteína P

Coadministração com cetoconazol (inibidor forte) aumentou a AUC de apixabana em 2 vezes. Não é recomendado com antifúngicos azólicos ou inibidores da protease do HIV.

Substâncias não consideradas inibidores potentes (ex: diltiazem, naproxeno) causam aumentos menores. Não é necessário ajuste.

Indutores de CYP3A4 e glicoproteína P

Coadministração com rifampicina reduziu AUC de apixabana em ~54%. Uso com indutores potentes (ex: fenitoína, erva de São João) pode reduzir concentração plasmática.

Anticoagulantes, antiplaquetários e anti-inflamatórios

Enoxaparina e apixabana mostraram efeito aditivo. Não foram observadas interações farmacocinéticas com AAS. Uso com AINEs requer cautela devido ao risco de sangramento.

Não é recomendado combinar com outros anticoagulantes orais, inibidores diretos da trombina, ou agentes trombolíticos.

Outros remédios usados juntos

Não foram observadas interações clinicamente significativas com atenolol ou famotidina.

Exames de laboratório

Testes de coagulação (TP, RNI, TTPA) podem apresentar alterações pequenas e variáveis. O teste anti-FXa pode ser útil para avaliar exposição.

Crianças e adolescentes

Estudos de interação foram realizados somente em adultos.

Efeito da apixabana em outros remédios

Estudos in vitro não demonstraram efeitos inibitórios relevantes sobre enzimas CYP. Não altera clearance de fármacos metabolizados por estas enzimas.

Em estudos com indivíduos sadios:

Digoxina:

Não afetou farmacocinética da digoxina.

Naproxeno:

Não afetou farmacocinética do naproxeno.

Atenolol:

Não alterou farmacocinética do atenolol.

Resultados de eficácia

Prevenção de coágulos após cirurgia de quadril ou joelho

Apixabana demonstrou redução superior no desfecho primário (eventos de TEV e óbito) comparada à enoxaparina em estudos com 8.464 pacientes. A incidência de sangramento foi semelhante entre os grupos.

Prevenção de AVC e embolia em pacientes com fibrilação atrial

Estudo Aristotle:

Apixabana foi superior à varfarina na prevenção de AVC/embolia sistêmica (redução de risco relativo de 21%) e reduziu mortalidade por qualquer causa em 11%. Redução significativa em sangramento maior (31% vs 3,6% por ano).

Estudo Averroes:

Apixabana foi superior ao AAS na prevenção de AVC/embolia sistêmica (redução de risco relativo de 55%). Incidência de sangramento maior semelhante entre grupos (1,4% vs 1,2% por ano).

Tratamento de tromboembolismo venoso

Tabela 9: Características demográficas dos pacientes nos estudos clínicos

Estudo Amplfy:

Apixabana foi não inferior à enoxaparina/varfarina no tratamento de TEV (taxa de eventos 2,3% vs 2,7%). Redução significativa em sangramento maior (0,6% vs 1,8%).

Tabela 11: Resultados de eficácia no estudo Amplify

Figura 5: Estimativa de tempo de Kaplan-Meier até a primeira TVP ou EP, ou óbito relacionado aos eventos de TEV no estudo Amplify (população com intenção de tratar)

Figura 6: Eventos de TEV sintomático recorrente (TVP não fatal ou EP não fatal) ou risco relativo de óbito relacionado aos eventos de TEV pelas características basais

Tabela 12: Resultados de sangramento no estudo Amplify

Estudo Amplify-EXT:

Ambas doses de apixabana foram superiores ao placebo na prevenção de recorrência de TEV (taxa de eventos: 2,5 mg: 3,8%; 5 mg: 4,2%; placebo: 11,6%). Incidência de sangramento maior semelhante ao placebo.

Tabela 13: Resultados de eficácia no estudo Amplify-EXT^§

Figura 7: Estimativa de tempo de Kaplan-Meier até a primeira TVP ou EP, ou óbito por qualquer causa no estudo Amplify-EXT (população com intenção de tratar)

Tabela 14: Resultados de sangramento no estudo Amplify-EXT

Figura 8: Estimativa de Kaplan-Meier de sangramento maior clinicamente relevante ou não durante o período de tratamento no estudo Amplify-EXT

Características farmacológicas

Como age no organismo

Apixabana inibe seletivamente o fator Xa ativado (FXa), prolongando testes de coagulação (TP, RNI, TTPA). A atividade anti-FXa apresenta relação linear direta com a concentração plasmática.

Tabela 15: Exposição prevista no estado de equilíbrio de apixabana (ng/mL) e atividade anti-Xa (UI/mL)

Mecanismo de ação

Inibidor oral direto, reversível e altamente seletivo do FXa. Não requer antitrombina III. Inibe FXa livre e ligado ao coágulo, prevenindo geração de trombina e desenvolvimento de trombos.

Como o corpo processa o remédio

Absorção

Biodisponibilidade absoluta ~50%. Concentração máxima em 3-4 horas. Pode ser administrado com ou sem alimentos. Apresenta farmacocinética linear até 10 mg.

Distribuição

Ligação a proteínas plasmáticas ~87%. Volume de distribuição ~21 litros.

Metabolismo e eliminação

Múltiplas vias de eliminação. Metabolizado principalmente por CYP3A4/5. Meia-vida ~12 horas. Excreção renal ~27% do clearance total.

Problemas renais

Exposição aumentada em insuficiência renal (leve: +16%; moderada: +29%; grave: +44%). Não é necessário ajuste em casos leves/moderados, exceto conforme indicação. Use com cautela em insuficiência grave. Não recomendado em clearance <15 mL/min ou diálise.

Problemas no fígado

Não estudado em insuficiência grave. Não recomendado neste caso. Pode ser usado com cautela em insuficiência leve/moderada.

Idosos

Concentrações plasmáticas ~32% maiores. Não é necessário ajuste, exceto conforme indicação.

Gênero

Exposição ~18% maior em mulheres. Não é necessário ajuste.

Origem étnica

Sem diferenças discerníveis. Não é necessário ajuste.

Peso corporal

Exposição ~30% menor em >120 kg; ~30% maior em <50 kg. Não é necessário ajuste, exceto conforme indicação.

A Biosintética é a marca de Genéricos do Aché.