Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Como o Alphanate age no corpo?
Resultados de Eficácia
Estudo Original Segurança e Eficácia 0699011,2
A segurança, eficácia hemostática, farmacocinética e imunogenicidade do Fator VIII de Coagulação foram avaliadas em estudo aberto, duplo-cego, randomizado, cruzado, em 111 pessoas com 10 anos ou mais. O estudo foi feito em pessoas já tratadas (PTPs com ≥ 150 dias de exposição) com hemofilia A moderada a grave (nível de FVIII ≤ 2% do normal) com ≥ 10 anos (20 tinham 10 a < 13, 22 tinham 13 a < 16 e 69 tinham 16 anos ou mais). Foram excluídas pessoas com histórico ou nível detectável de inibidor do FVIII.
As pessoas usaram o Fator VIII de Coagulação para prevenção de rotina (≥ 25 UI/kg de peso, 3-4 vezes por semana) e para tratamento de sangramentos. A eficácia foi avaliada pela pessoa (em casa) ou pelo médico (sob supervisão), usando escala de excelente, boa, regular ou nenhuma, baseada no controle do sangramento com o Fator VIII de Coagulação para cada novo episódio.
No total, 510 episódios de sangramento foram relatados, com média (± DP) de 6,1 ± 8,2 episódios por pessoa. Destes 510 episódios, 439 (86%) foram classificados como excelentes ou bons, 61 (12%) como regulares, 1 (0,2%) sem resposta e 9 (2%) sem avaliação. Um total de 411 (81%) episódios foi tratado com uma única aplicação, 62 (12%) com 2 aplicações, 15 (3%) com 3 aplicações e 22 (4%) com 4 ou mais aplicações. Um total de 162 (32%) episódios ocorreu espontaneamente, 228 (45%) após trauma e 120 (24%) sem causa conhecida.
Tabela 1: Resultados de Controle de Sangramento do Estudo 069901
Medida | Resultados em 510 novos sangramentos tratados com Fator VIII de Coagulação | |
162 (32%) espontâneos, 228 (45%) com trauma, 120 (24%) causa desconhecida | ||
Qualidade do controle | Resposta excelente ou boa | 439 (86%) |
| Resposta regular | 61 (12%) | |
| Sem resposta | 1 (0,2%) | |
| Resposta desconhecida | 9 (2%) | |
Número de aplicações necessárias | Uma aplicação (1) | 411 (81%) |
Duas (2) aplicações | 62 (12%) | |
Três (3) aplicações | 15 (3%) | |
Quatro (4) ou mais aplicações | 22 (4%) | |
A taxa de novos sangramentos durante a prevenção de 75 dias foi calculada para 107 pessoas (n = 274 episódios). Essas taxas estão na Tabela 2. A taxa geral foi de 0,52 ± 0,71.
Tabela 2: Taxa de Novos Sangramentos durante a Prevenção
Causa do Sangramento | Média (± DP) de Novos Sangramentos por Pessoa/Mês |
Espontâneo | 0,34 ± 0,49 |
Após trauma | 0,39 ± 0,46 |
Desconhecido | 0,33 ± 0,34 |
Estudo de Continuação 0601023,4
Foram coletados dados de segurança e eficácia adicionais de 82 pessoas que continuaram o tratamento após o estudo inicial. Os sangramentos foram tratados com Fator VIII de Coagulação e o resultado foi classificado como excelente, bom, regular ou nenhum. A análise final incluiu 81 pessoas que usaram o Fator VIII de Coagulação em prevenção de rotina por pelo menos 75 dias.
No total, houve 837 sangramentos em 70 das 81 pessoas. As outras 11 não tiveram sangramento. A resposta ao tratamento foi excelente ou boa em 80,4% dos casos. A maioria (88%) exigiu apenas 1 ou 2 aplicações. Entre os 837 sangramentos, 2 (0,3%) não precisaram de tratamento, 521 (62,2%) exigiram 1 aplicação, 216 (25,8%) exigiram 2 aplicações, 23 (2,7%) exigiram 3 aplicações e 75 (9,0%) exigiram 4 ou mais. Por causa, 45,3% foram por trauma, 27,7% espontâneos e 27% sem causa definida.
Tabela 3: Resultados de Controle de Sangramento do Estudo 060102
Medida | Resultados em 837 novos sangramentos tratados com Fator VIII de Coagulação | |
232 (27,7%) espontâneos, 379 (45,3%) com trauma, 226 (27%) causa desconhecida | ||
Qualidade do controle | Resposta excelente ou boa | 673 (80,4%) |
| Resposta regular | 140 (16,7%) | |
| Sem resposta | 1 (0,1%) | |
| Resposta desconhecida | 23 (2,7%)a | |
Número de aplicações necessárias | Uma aplicação (1) | 521 (62,2%) |
| Duas (2) aplicações | 216 (25,8%) | |
| Três (3) aplicações | 23 (2,7%) | |
| Quatro (4) ou mais aplicações | 75 (9%) | |
| Sem tratamento | 2 (0,3%) | |
a Dos 23 sangramentos na categoria "Desconhecido", 20 não tiveram registro de tratamento, 2 não exigiram tratamento e 1 foi tratado parcialmente com outro produto (agrupado como "desconhecido").
Em estudo com 53 crianças já tratadas (pelo menos 50 dias de exposição) com menos de 6 anos (24 com < 3 anos), 430 sangramentos em 47 crianças foram registrados. Cinquenta e sete (13,3%) não exigiram aplicação; em 345 sangramentos tratados (93,8%) a eficácia foi excelente ou boa, em 18 (4,9%) moderada e 5 (1,4%) sem dados.
Prevenção padrão (n = 21; 25 – 50 UI/kg, 3 – 4x/semana) teve taxa anual de sangramentos de 4 (mediana) versus tratamento sob demanda (n = 5) com 24 sangramentos (mediana). Em 89% dos 368 sangramentos tratados, 1 ou 2 injeções foram suficientes. Além disso, em 7 cirurgias pequenas em 7 pacientes, a eficácia foi satisfatória. Em média 156 dias de exposição, não foi detectado inibidor nessas crianças.
Estudo do Tratamento Perioperatório 0699023,5
Segurança e eficácia para tratamento perioperatório foram estudadas em 59 pessoas com hemofilia A grave ou moderada (fator VIII ≤ 2%), de 7 a 65 anos (3 tinham 7 a < 13, 6 tinham 13 a < 16 e 50 tinham ≥ 16). Uma pessoa não fez a cirurgia planejada. Assim, 58 pessoas fizeram 65 procedimentos cirúrgicos, sendo que 6 fizeram mais de um procedimento cada. Uma pessoa foi retirada no pós-operatório; 57 concluíram. Dos 65 procedimentos, 22 em 22 pessoas foram importantes, 35 em 28 menores e 8 em 8 odontológicos.
Antes da cirurgia, as pessoas receberam dose pré-operatória para elevar o nível de fator VIII para 60% a 100% do normal em odontológicos ou 80% a 120% em outros. Durante a cirurgia, receberam reposição por bolus (47 procedimentos) ou infusão contínua (18). Para infusão contínua, a taxa inicial foi de 4 UI/kg/h para > 12 anos e 5 UI/kg/h para 5 a 12 anos. Após alta, continuaram usando Fator VIII de Coagulação por até 6 semanas para ortopédicos importantes e até 2 semanas para outros.
A eficácia durante a cirurgia foi excelente ou boa (perda sanguínea menor ou igual ao esperado) em 61 (93,9%) dos 65 procedimentos; sem avaliação em 3 e desconhecida em 1. A eficácia pós-operatória foi excelente ou boa em 62 (95,4%) dos 65; desconhecida em 2 e não feita em 1. Dos 24 procedimentos com drenos, avaliações na remoção foram excelentes ou boas em 20 (83,3%) e regulares (perda sanguínea maior que o esperado) em 2 (8,3%); desconhecida em 1 e não feita em 1. Ambos com avaliação regular foram cirurgias ortopédicas importantes.
Tabela 4: Resultados de Controle de Sangramento do Estudo 069902
Medida | Resultados em 58 pessoas com 65 cirurgias durante tratamento com Fator VIII de Coagulação (57 concluíram) | |
24 avaliações na remoção do dreno | ||
Controle durante e após cirurgia | Avaliação durante cirurgia | |
Excelente ou bom | 61 de 65 (93,9%) | |
| Avaliação após cirurgia | ||
Excelente ou bom | 62 de 65 (95,4%) | |
Controle no local do dreno na remoção | Excelente ou bom | 20 de 24 (83,3%) |
Regular | 2 (8,3%) | |
Desconhecido | 1 | |
Nenhum | 1 | |
Estudo da Prevenção de Rotina 0602013,6
Em estudo clínico multicêntrico, aberto, prospectivo, randomizado, controlado, pós-comercialização, comparando dois esquemas de prevenção com tratamento sob demanda, 53 pacientes de 7 a 65 anos com hemofilia A grave ou moderada (nível de FVIII < 2 UI/dL) foram analisados. Inicialmente trataram por 6 meses sob demanda, depois randomizados para 12 meses de prevenção padrão (20-40 UI/kg a cada 48 horas) ou prevenção guiada por PK (20-80 UI/kg a cada 72 horas). Todos tinham histórico de pelo menos 8 sangramentos articulares por ano ao entrar. Cada pessoa aderiu a > 90% do número prescrito de aplicações; ninguém ultrapassou 110%.
A fórmula para calcular a dose no grupo guiado por PK, baseada em recuperação e meia-vida individuais, para atingir nível mínimo ≥ 1 UI/dL em 72 horas:
- Di = (2)72/ti / ri (i é a pessoa).
- D = dose alvo de FVIII (UI/kg) para nível mínimo ≥1 IU/dL após 72 horas;
- r = Recuperação do FVIII (UI/dL / UI/kg) determinada por análise PK;
- t = Meia-vida do FVIII (horas) determinada por análise PK.
A mediana da taxa anual de sangramento durante tratamento sob demanda foi 44 sangramentos por pessoa por ano, versus 1 sangramento por pessoa por ano em qualquer prevenção, diferença significativa (p < 0,0001). Vinte e duas de 53 (42%) pessoas não tiveram sangramento durante um ano de prevenção. Embora não houvesse diferença significativa entre os grupos de prevenção, o estudo não tinha poder para mostrar equivalência.
Tabela 5: Taxa Anual de Sangramento: Prevenção vs Sob Demanda
Medidas Clínicas | Sob Demanda (n=53) | Prevenção Padrão (n=30) | Prevenção Guiada por PK (n=23) | Prevenção Padrão ou Guiada |
Taxa Anual de Sangramento (ABR) mediana (IQR) 1 | 44,0 (20,8) | 1,0 (2,1) | 1,0 (4,1) | 1,0 (4,1) |
ABR Articular Mediana (IQR) 1 | 38,7 (24,8) | 0,5 (2,0) | 1,0 (4,1) | 1,0 (2,1) |
ABR Não Articular Mediana (IQR) 1 | 4,0 (11,9) | 0,0 (0,0) | 0,0 (0,0) | 0,0 (0,0) |
ABR Espontânea Mediana (IQR) 1 | 32,0 (26,8) | 0,0 (1,9) | 0,0 (2,0) | 0,0 (1,9) |
ABR Traumática Mediana (IQR) 1 | 11,5 (17,2) | 0,0 (1,0) | 1,0 (1,0) | 0,0 (1,0) |
1 Variação interquartis (IQR) = diferença entre 75º e 25º percentil.
As taxas anuais de sangramento por idade durante prevenção e sob demanda estão na Tabela 6.
Tabela 6: Taxa Anual de Sangramento por Idade: Qualquer Prevenção vs Sob Demanda
Faixa Etária | Sob Demanda | ||||
Pessoas | Mediana ABR | % com Zero Sangramentos | Mediana ABR | % com Zero Sangramentos | |
Crianças (≥7 a <12 anos) | 3 | 5,2 | 33% | 44,0 | Todos tiveram sangramento durante tratamento sob demanda |
Adolescentes (≥12 a <16 anos) | 4 | 5,0 | 25% | 58,0 | |
Adultos (≥16 anos) | 46 | 1,0 | 43% | 44,7 | |
Todas | 53 | 1,0 | 42% | 44,0 | |
Indução de Tolerância Imunológica
Dados sobre indução de tolerância imunológica (ITI) em pacientes com inibidores foram coletados em 85 pessoas: 11 crianças (estudo 060103), 30 crianças (revisão retrospectiva) e 44 crianças e adultos (36 concluíram ITI). Quando a tolerância foi alcançada, sangramentos foram prevenidos ou controlados com Fator VIII de Coagulação, e pacientes continuaram com prevenção como manutenção. 7,8,9,10
Referências:
1. Fator VIII de Coagulação (rAHF-PFM) Module 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. Version Date: 05 APR 17.
2. Fator VIII de Coagulação Full Clinical Study Report 069901. 05 JUN 2002.
3. Saenko E L, Ananyeva N M, Tuddenham E G D, and Kemball-Cook G; Factor VIII – Novel Insights into Form and Function. Brit J Haematol 2002; 119: 323-331.
4. ADVATE Full Clinical Study Report 060102. 15 MAR 2006
5. ADVATE Full Clinical Study Report 069902. 23 OCT 2005
6. ADVATE Full Clinical Study Report 060201. 09 DEC 2010
7. ADVATE Full Clinical Study Report 060103. 23 FEB 2011
8. ADVATE Full Clinical Study Report 060703. 22 FEB 2010
9. ADVATE Full Clinical Study Report (PASS-INT-004). 09 OCT 2015
10. ADVATE Module 2.5 Clinical Overview and Module 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. 05 MAR 2018
Características Farmacológicas
Como o Alphanate age
O complexo fator VIII/fator de von Willebrand tem duas moléculas com funções diferentes.
O Fator VIII de Coagulação contém fator VIII recombinante, uma proteína com sequência de aminoácidos semelhante ao humano. O fator VIII ativado age como cofator para o fator IX ativado, acelerando a conversão do fator X em ativado. O fator X ativado converte protrombina em trombina. A trombina converte fibrinogênio em fibrina, formando coágulo. Hemofilia A é um distúrbio hereditário ligado ao sexo causado por baixos níveis de atividade do fator VIII, levando a sangramentos em articulações, músculos ou órgãos internos. Os níveis de fator VIII aumentam com reposição, corrigindo temporariamente a deficiência.
O fator VIII recombinante é produzido a partir de células de ovário de hamster chinês (CHO) geneticamente modificadas. Contém traços de IgG murina, proteínas CHO e fator de von Willebrand recombinante.
A atividade (UI) é determinada por teste cromogênico comparado a padrão interno. Atividade específica é ~4000 – 10.000 UI/mg de proteína.
O produto é estéril, sem conservantes ou aditivos de origem animal ou humana.
É uma proteína de 2332 aminoácidos com peso molecular ~280 kD. Ao ser injetado, liga-se ao fator de von Willebrand no sangue.
Como o corpo processa o Alphanate
Todos os estudos foram feitos em pacientes com hemofilia A grave ou moderada (atividade fator VIII ≤ 2%).
260 pessoas forneceram parâmetros PK. Destas, 208 foram incluídas na análise principal. Os grupos foram bebês (1 mês a < 2 anos), crianças (2 a < 12 anos), adolescentes (12 a < 16 anos) e adultos (≥16 anos).
Tabela 7: Resumo dos parâmetros farmacocinéticos por idade
Parâmetro PK (média ± DP) | Bebês (1 mês até < 2 anos) n = 7 | Crianças (2 até < 12 anos) n = 56 | Adolescentes (12 até < 16 anos) n = 35 | Adultosa (≥16 anos) |
Área total (UI * h/dL) | 1240 ± 330 | 1263,40 ± 470,90 | 1300 ± 469 | 1554,88 ± 507,92 |
Recuperação ajustada no pico (UI/dL por UI/kg)b | 2,07 ± 0,54 | 1,91 ± 0,50 | 2,05 ± 0,49 | 2,23 ± 0,61 |
Meia-vida (h) | 8,67 ± 1,43 | 10,22 ± 2,72 | 12,00 ± 2,92 | 12,96 ± 4,02 |
Concentração máxima no sangue - Pico (UI/dL) | 104 ± 27 | 97,16 ± 27,13 | 103 ± 25 | 112,35 ± 30,27 |
Tempo médio no corpo (h) | 10,42 ± 2,54 | 12,87 ± 3,70 | 14,89 ± 4,61 | 16,37 ± 5,80 |
Volume de distribuição (dL/kg) | 0,43 ± 0,10 | 0,55 ± 0,15 | 0,60 ± 0,14 | 0,55 ± 0,17 |
Limpeza (mL/kg*h) | 4,26 ± 1,00 | 4,53 ± 1,51 | 4,21 ± 1,16 | 3,56 ± 1,21 |
a Avaliação de PK em 162 pessoas.
b Calculada como (pico - nível basal) dividido pela dose em UI/kg.
Crianças
Não houve diferenças entre adultos (≥16 anos vs ≥18 anos). Entre crianças (2 a <12 anos), as mais velhas (5 a <12) tiveram valores maiores que as mais novas (2 a <5) em área, recuperação, meia-vida, pico e tempo médio. Volume foi similar e limpeza menor em crianças mais velhas.
Recuperação e meia-vida foram ~20% menores que em adultos.
Não há dados em pacientes nunca tratados.
Absorção
Veja Tabela 7 acima para resumo de recuperação, área e volume em bebês, crianças, adolescentes e adultos.
Distribuição
Ao ser aplicado, o Fator VIII de Coagulação liga-se ao fator de von Willebrand natural no sangue. O complexo distribui-se principalmente no espaço intravascular.
Metabolismo
Não se aplica.
Eliminação
A limpeza do fator VIII é mediada por receptores vasculares, incluindo proteínas relacionadas a LDL e proteoglicanos de sulfato de heparina, por mecanismos não totalmente conhecidos.
Estudos em animais
Toxicidade reprodutiva
Não foram feitos estudos reprodutores em animais. Devido à resposta imunológica a proteínas estranhas em animais após aplicação repetida e risco de incompatibilidade, estudos não seriam representativos da situação humana.