Bula Cloridrato de Metformina Hipolabor

Como remédio para diabetes, junto com dieta, para tratar:

• Diabetes tipo 2 (diabetes em adultos, diabetes em pessoas com sobrepeso ou peso normal), sozinho ou junto com outros medicamentos para diabetes (como sulfonilureias);
• Diabetes tipo 1 (dependente de insulina), como complemento da insulina em casos de diabetes difícil de controlar;
• Prevenção de diabetes tipo 2 em pacientes com sobrepeso (IMC ≥ 24 kg/m²; 22 kg/m² em asiáticos) com pré-diabetes (açúcar no sangue alterado) e pelo menos um fator de risco adicional (como pressão alta, idade acima de 40 anos, colesterol alto, histórico familiar de diabetes ou diabetes na gravidez) onde mudanças no estilo de vida (dieta e exercícios) sozinhas não controlaram bem o açúcar no sangue.

Também usado na Síndrome dos Ovários Policísticos (Síndrome de Stein-Leventhal). 

Exclusivo Comprimido Revestido

• Diabetes tipo 2 (diabetes em adultos, diabetes em pessoas com sobrepeso ou peso normal), sozinho ou junto com outros medicamentos para diabetes (como sulfonilureias): em adultos e crianças acima de 10 anos.

• Alergia ao Cloridrato de Metformina ou a qualquer componente do remédio;
• Qualquer tipo de acidose (como acidose láctica, cetoacidose diabética);
• Pré-coma diabético;
• Problemas de saúde (especialmente doenças graves) que podem causar falta de oxigênio nos tecidos, como insuficiência cardíaca descompensada, problemas respiratórios graves, infarto recente ou choque;
• Problemas graves nos rins (depuração de creatinina abaixo de 30 mL/min ou Taxa de Filtração Glomerular estimada [TFGe] abaixo de 30 mL/min/1,73m²);
• Condições que podem afetar os rins rapidamente, como desidratação, infecção grave ou choque;
• Problemas no fígado, intoxicação por álcool, alcoolismo. 

Meios de contraste com iodo usados em exames podem causar problemas nos rins. Isso pode aumentar o acúmulo de Cloridrato de Metformina e levar a acidose láctica. Pare o Cloridrato de Metformina 48 horas antes do exame em pacientes com depuração de creatinina abaixo de 45 mL/min ou TFGe abaixo de 45 mL/min/1,73m² para administração na veia, ou abaixo de 60 mL/min ou TFGe abaixo de 60 mL/min/1,73/m² para administração na artéria. Volte a usar o remédio só depois de 48 horas e após reavaliação da função renal.

Pare o Cloridrato de Metformina 48h antes de cirurgias grandes, voltando a usar só após 48 horas e depois de reavaliar a função renal. 

Não existe dose fixa para tratar açúcar alto no sangue com Cloridrato de Metformina. A dose deve ser ajustada para cada pessoa, baseada na eficácia e tolerância. A dose máxima diária é de 2.550 mg.

Tome o remédio dividido nas refeições, começando com doses baixas e aumentando aos poucos. Isso ajuda a reduzir efeitos colaterais no estômago e achar a menor dose eficaz. No começo do tratamento, meça o açúcar no sangue em jejum para avaliar a resposta. Depois, meça a hemoglobina glicada a cada três meses. O objetivo é reduzir o açúcar no sangue em jejum e a hemoglobina glicada para níveis normais com a menor dose possível, sozinho ou com outros remédios.

Não parta ou mastigue este medicamento. 

Exlusivo Comprimido Revestido

Em crianças acima de 10 anos, a dose máxima diária não deve passar de 2.000 mg. 

Dose do Cloridrato de Metformina

Comprimido Revestido

Cloridrato de Metformina 500 mg

Dose inicial: um comprimido duas vezes ao dia (café da manhã e jantar) em adultos. Se necessário, aumente a dose semanalmente, até no máximo cinco comprimidos por dia (2.500 mg). Em crianças acima de 10 anos, dose inicial de um comprimido ao dia, com dose máxima diária de 2.000 mg. 

Cloridrato de Metformina 850 mg

Dose inicial: um comprimido no café da manhã em adultos e crianças acima de 10 anos. Se necessário, aumente a cada duas semanas, até no máximo três comprimidos por dia (2.550 mg). Em crianças acima de 10 anos, dose máxima diária de 2.000 mg. 

Cloridrato de Metformina 1 g

Para pacientes que tomam doses altas, pode substituir dois comprimidos de 500 mg por um de 1 g. Em crianças acima de 10 anos, dose máxima diária de 2.000 mg. 

Pacientes com diabetes tipo 2 (não-dependentes de insulina)

Pode ser usado sozinho ou com outros remédios para diabetes. Se substituir outro remédio oral (exceto clorpropamida), a troca pode ser imediata. Se estiver usando clorpropamida, fique atento a sintomas de baixa de açúcar no sangue por duas semanas ao trocar para Cloridrato de Metformina.

Cloridrato de Metformina e insulina podem ser usados juntos para melhor controle. Comece com um comprimido de 500 mg duas a três vezes ao dia, ou 850 mg ao dia, ajustando a dose de insulina conforme o açúcar no sangue.

Pacientes com diabetes tipo 1 (dependentes de insulina)

Cloridrato de Metformina e insulina podem ser usadas juntas. Dose inicial usual de 500 mg ou 850 mg 2 a 3 vezes por dia, ajustando a insulina conforme o açúcar no sangue. 

Síndrome dos Ovários Policísticos (Síndrome de Stein-Leventhal)

Dose usual: 1.000 a 1.500 mg por dia (2 ou 3 comprimidos de 500 mg) divididos em 2 ou 3 vezes. Comece com dose baixa (500 mg/dia) e aumente aos poucos (500 mg a cada semana). Para comprimidos de 1g, use 1 a 2 ao dia. 

Uso sozinho em pré-diabetes

Dose inicial: 500 mg uma vez ao dia no café da manhã. Pode ser aumentada conforme orientação médica. Controle regular do açúcar no sangue e fatores de risco é necessário.

Pacientes com problemas nos rins

Pode ser usado em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina entre 30 e 59 mL/min ou TFGe entre 30 e 59 mL/min/1,73 m²) apenas sem outros riscos de acidose láctica. Dose inicial: 500 mg ou 850 mg ao dia. Dose máxima diária: 1.000 mg. 

A função renal deve ser monitorada a cada 3-6 meses em pacientes com depuração de creatinina entre 45 e 59 mL/min ou TFGe entre 45 e 59 mL/min/1,73m² e a cada 3 meses se entre 30 e 44 mL/min ou TFGe entre 30 e 44 mL/min/1,73m².

Se a depuração de creatinina ou TFGe caírem abaixo de 45 mL/min ou 45 mL/min/1,73m², avalie benefícios e riscos de continuar. Se caírem abaixo de 30 mL/min ou 30 mL/min/1,73m², pare imediatamente. 

Se esquecer uma dose

Não tome dose dobrada. Tome a próxima dose no horário normal. 

Comprimido de Ação Prolongada

Cloridrato de Metformina 500 mg

Dose inicial: 1 comprimido uma vez ao dia no jantar. Se necessário, aumente a cada duas semanas, até no máximo 4 comprimidos (2.000 mg) sempre no jantar.

Cloridrato de Metformina 750 mg

Dose inicial: 1 comprimido uma vez ao dia no jantar. Se necessário, aumente a cada duas semanas, até no máximo 3 comprimidos (2.250 mg) no jantar.

Cloridrato de Metformina 850 mg

Dose inicial: 1 comprimido uma vez ao dia no jantar. Se necessário, aumente a cada duas semanas, até no máximo 3 comprimidos (2.550 mg) no jantar.

Cloridrato de Metformina 1g

Usado como manutenção para pacientes que já tomam 1.000 mg ou 2.000 mg de Cloridrato de Metformina. Dose máxima: 2 comprimidos uma vez ao dia no jantar.

Para pacientes que já usam Cloridrato de Metformina, a dose inicial deve ser equivalente à dose diária total anterior.

Se o controle não for alcançado com uma dose diária, divida ao longo do dia:

• Cloridrato de Metformina 500 mg – 2 comprimidos no café da manhã e 2 no jantar;
• Cloridrato de Metformina 750 mg – 1 comprimido no café da manhã e 2 no jantar;
• Cloridrato de Metformina 850 mg – 1 comprimido no café da manhã e 2 no jantar;
• Cloridrato de Metformina 1g – 1 comprimido no café da manhã e 1 no jantar.

Pacientes com diabetes tipo 2 (não dependentes de insulina)

Pode ser usado sozinho ou com outros remédios. Se substituir outro remédio oral (exceto clorpropamida), troque imediatamente. Se estiver usando clorpropamida, fique atento a sintomas de baixa de açúcar no sangue por duas semanas ao trocar.

Pacientes com diabetes tipo 1 (dependentes de insulina)

Cloridrato de Metformina e insulina podem ser usadas juntas. Dose inicial: 500 mg ou 750 mg uma vez ao dia no café da manhã, ajustando a insulina conforme o açúcar no sangue.

Síndrome dos Ovários Policísticos (Síndrome de Stein-Leventhal)

Dose usual: 1.000 a 1.500 mg por dia (2 ou 3 comprimidos de 500 mg) em uma única tomada. Comece com dose baixa (500 mg/dia) e aumente aos poucos (500 mg a cada semana).

Uso sozinho em pré-diabetes

Dose inicial: 500 mg uma vez ao dia no café da manhã. Pode ser aumentada conforme orientação médica. Controle regular do açúcar no sangue e fatores de risco é necessário.

Pacientes com problemas nos rins

Pode ser usado em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina entre 30 e 59 mL/min ou TFGe entre 30 e 59 mL/min/1,73 m²) apenas sem outros riscos de acidose láctica. Dose inicial: 500 mg ou 750 mg ao dia. Dose máxima diária: 1.000 mg.

Monitoramento da função renal:

• A cada 3-6 meses se depuração de creatinina entre 45 e 59 mL/min ou TFGe entre 45 e 59 mL/min/1,73m²;
• A cada 3 meses se depuração de creatinina entre 30 e 44 mL/min ou TFGe entre 30 e 44 mL/min/1,73m².

Se a depuração de creatinina ou TFGe caírem abaixo de 45 mL/min ou 45 mL/min/1,73m², avalie benefícios e riscos de continuar. Se caírem abaixo de 30 mL/min ou 30 mL/min/1,73m², pare imediatamente.

Se esquecer uma dose

Não tome dose dobrada. Tome a próxima dose no horário normal. 

Acidose láctica

Complicação rara mas grave (pode ser fatal se não tratada rápido). Fatores de risco: diabetes mal controlada, cetose, jejum prolongado, consumo excessivo de álcool, infecção grave, problemas no fígado e qualquer condição com falta de oxigênio (como insuficiência cardíaca, infarto). 

Acidose láctica pode ocorrer por acúmulo de Cloridrato de Metformina, principalmente em diabéticos com problemas renais agudos. Pacientes ou cuidadores devem ser informados sobre esse risco. 

Em situações que podem prejudicar os rins (como desidratação, febre, diarreia ou vômitos graves), pare o Cloridrato de Metformina imediatamente. 

Alguns remédios (como anti-inflamatórios, remédios para pressão alta, diuréticos) podem prejudicar os rins rapidamente. Use com cautela e monitore a função renal. 

Sintomas: falta de ar, dor abdominal, temperatura baixa, seguido de coma. Sintomas inespecíficos: cãibras, dor abdominal, cansaço extremo.

O diagnóstico é feito com exames de sangue (pH baixo, lactato alto). Se suspeitar de acidose láctica, procure médico imediatamente e pare o remédio. A volta ao tratamento deve ser decidida pelo médico. 

Função renal

A função renal deve ser avaliada antes e durante o tratamento. Contraindicado se TFG < 30 mL/min. Pare temporariamente se houver condições que afetem os rins. 

Idosos frequentemente têm redução da função renal sem sintomas. Cuidado em situações que podem piorar os rins (desidratação, diarreia, vômitos, uso de remédios que afetam rins). Nessas condições, pare o remédio temporariamente.

Nestes casos, avalie a função renal antes de começar. 

Função cardíaca

Pacientes com insuficiência cardíaca têm maior risco de falta de oxigênio e problemas renais.

Em pacientes com insuficiência cardíaca estável, use com monitoramento regular do coração e rins. Em insuficiência cardíaca instável ou aguda, é contraindicado. 

Associação com contrastes iodados

Pare o remédio antes ou durante exames com contraste de iodo, e só volte a usar após 48 horas, se a função renal estiver estável. 

Cirurgia

Pare o remédio 48h antes de cirurgias com anestesia geral, raquidiana ou peridural. Volte a usar só após 48 horas da cirurgia ou quando voltar a se alimentar, e após reavaliar a função renal. 

Gravidez e amamentação

Categoria de risco B. Diabetes sem controle na gravidez aumenta risco de malformações e mortalidade perinatal. Poucos dados sobre uso em grávidas não indicam maior risco. Estudos em animais não mostram efeitos prejudiciais.

Porém, no planejamento da gravidez e durante a gestação, recomenda-se não usar Cloridrato de Metformina. Use insulina para manter o açúcar no sangue controlado. 

Amamentação

Cloridrato de Metformina passa pouco para o leite materno. Nenhum efeito adverso foi observado em bebês. Porém, dados são limitados, então não é recomendado amamentar durante o tratamento. Decida entre parar a amamentação ou o remédio, considerando benefícios do leite materno e importância do remédio para a mãe.

Não use na gravidez sem orientação médica. 

Dirigir e operar máquinas

Cloridrato de Metformina sozinho não causa baixa de açúcar no sangue, então não afeta a capacidade de dirigir. Porém, quando usado com outros remédios para diabetes (como sulfonilureia, insulina), pode causar baixa de açúcar. 

Uso em idosos, crianças e outros grupos

Idosos

Ajuste a dose conforme a função renal, que pode estar reduzida. Avaliação regular da função renal é necessária. 

Exclusivo Comprimido revestido

Crianças e adolescentes

Confirme o diagnóstico de diabetes tipo 2 antes de começar. Em estudos de um ano, não houve efeito no crescimento e puberdade, mas faltam dados de longo prazo. Monitore esses parâmetros, principalmente na pré-puberdade. 

Crianças entre 10 e 12 anos

Só 15 crianças nessa idade foram incluídas em estudos. Embora eficácia e segurança sejam similares a crianças mais velhas, use com cuidado.

Não use em crianças abaixo de 10 anos. 

Exclusivo Comprido de Ação Prolongada

Crianças e adolescentes

Sem dados, não recomendado em crianças.

Não use em menores de 17 anos.

Outras precauções

Todos os pacientes devem manter dieta, com distribuição regular de carboidratos ao longo do dia. Pacientes com sobrepeso devem continuar dieta com restrição calórica. Faça exames de controle do diabetes regularmente. Cloridrato de Metformina sozinho não causa baixa de açúcar, mas cuidado ao usar com insulina ou outros remédios para diabetes. Em diabetes Tipo 1, a combinação com insulina foi usada em pacientes selecionados, mas benefícios não estão formalmente comprovados. 

Exclusivo Comprimido de Ação Prolongada

Componentes do revestimento podem aparecer nas fezes, sem afetar a eficácia. Avise os pacientes que isso é normal. 

Podem ocorrer os seguintes efeitos indesejados.

Frequências:

• Muito comuns (> 1/10);
• Comuns (> 1/100 e < 1/10);
• Incomuns (> 1/1.000 e < 1/100);
• Raras (> 1/10.000 e < 1/1.000);
• Muito raras (< 1/10.000);
• Frequência não conhecida: não pode ser estimada. 

Metabolismo e nutrição

Muito raras

Acidose láctica. Diminuição da absorção de vitamina B12, com redução dos níveis no sangue durante uso prolongado. Considere isso se o paciente tiver anemia. 

Sistema nervoso central

Comuns

Alterações no paladar. 

Problemas gastrointestinais

Muito comuns

Náusea, vômito, diarreia, dor abdominal e falta de apetite. Esses efeitos são mais comuns no início do tratamento e geralmente passam sozinhos. Para evitar, tome o remédio em 2 ou 3 doses por dia, durante ou após as refeições. Aumentar a dose aos poucos também melhora a tolerância. 

Pele e tecido subcutâneo

Muito raras

Reações na pele como vermelhidão, coceira e urticária.

Problemas no fígado

Muito raros

Casos isolados de alterações nos testes de função hepática ou hepatite, que melhoram ao parar o tratamento. 

Atenção: este produto é um medicamento novo no país e, mesmo usado corretamente, podem ocorrer efeitos adversos imprevisíveis. Se notar efeitos adversos, informe pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - Vigimed (http://portal.anvisa.gov.br/vigimed) ou para a Vigilância Sanitária.

Esclusivo Comprimido Revestido

Em estudos com crianças e adolescentes (10 a 16 anos, tratadas por um ano), os efeitos colaterais foram similares aos adultos.  

Associações contraindicadas

Meios de contraste iodados

Pare o remédio 48h antes do exame em pacientes com depuração de creatinina abaixo de 45 mL/min ou TFGe abaixo de 45 mL/min/1,73m² para contraste na veia, ou abaixo de 60 mL/min ou TFGe abaixo de 60 mL/min/1,73m² para contraste na artéria. 

Associações com cautela

Remédios que aumentam o açúcar no sangue, como corticoides, beta-2 agonistas, danazol, clorpromazina em altas doses, diuréticos

Pode ser necessário controlar o açúcar no sangue mais vezes, principalmente no início. Se necessário, ajuste a dose de Cloridrato de Metformina durante e após o uso do outro remédio. 

Diuréticos, especialmente os de alça

Podem aumentar o risco de acidose láctica por afetar os rins. 

Transportadores de cátions orgânicos (OCT)

Cloridrato de Metformina é substrato de OCT1 e OCT2. Coadministração com:

• Substratos/inibidores de OCT1 (como verapamil) podem reduzir a eficácia.
• Indutores do OCT1 (como rifampicina) podem aumentar a absorção e eficácia.
• Substratos/inibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, crizotinibe, olaparibe, daclatasvir, vandetanibe) podem diminuir a eliminação renal e aumentar os níveis de Cloridrato de Metformina no sangue.

Use cautela ao usar esses remédios juntos e considere ajuste de dose, principalmente em pacientes com problemas nos rins. 

Interação com álcool

Aumenta o risco de acidose láctica em caso de intoxicação alcoólica, principalmente em jejum, má-nutrição ou problemas no fígado. Evite álcool e remédios com álcool.  

Resultados de Eficácia

O estudo "United Kingdom Prospective Diabetes Study" (UKPDS) mostrou benefícios de longo prazo do controle rigoroso do açúcar no sangue em adultos com diabetes tipo 2.

Análise em pacientes com sobrepeso tratados com Cloridrato de Metformina após falha da dieta: 

• Redução significativa do risco de complicações do diabetes no grupo Cloridrato de Metformina (29,8 eventos/1.000 pacientes-ano) vs dieta isolada (43,3 eventos/1.000 pacientes-ano), p=0,0023, e vs sulfonilureia ou insulina (40,1 eventos/1.000 pacientes-ano), p=0,0034;
• Redução significativa do risco de morte relacionada ao diabetes: Cloridrato de Metformina 7,5 eventos/1.000 pacientes-ano vs dieta 12,7, p=0,017; 
• Redução significativa do risco de morte geral: Cloridrato de Metformina 13,5 eventos/1.000 pacientes-ano vs dieta 20,6 (p=0,011), e vs sulfonilureia ou insulina 18,9 (p=0,021); 
• Redução significativa do risco de infarto: Cloridrato de Metformina 11 eventos/1.000 pacientes-ano vs dieta 18 (p=0,01). 

Em diabetes tipo 1, a combinação com insulina foi usada em um grupo selecionado, mas benefícios não estão formalmente comprovados. 

Redução do risco ou retardo do diabetes tipo 2

O Programa de Prevenção do Diabetes (DPP) mostrou que mudanças intensivas no estilo de vida ou Cloridrato de Metformina reduziram significativamente o risco de desenvolver diabetes tipo 2 vs placebo (58% e 31% de redução, respectivamente).

Pacientes mais beneficiados: abaixo de 45 anos, IMC ≥35 kg/m², glicose 2h 9,6-11,0 mmol/l, HbA1C ≥6,0% ou histórico de diabetes gestacional.

No estudo de seguimento (DPPOS), após 15 anos, a incidência cumulativa de diabetes foi de 62% no placebo, 56% no grupo Cloridrato de Metformina e 55% no grupo de mudança no estilo de vida. Reduções de risco: 18% para Cloridrato de Metformina e 27% para mudança no estilo de vida vs placebo.

Referências Bibliográficas:UKPDS group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patient with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 52:854-865.
DPP Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403.
DPP Research Group. Effects of withdrawal from metformin on the development of diabetes in the Diabetes Prevention Program. Diabetes Care 2003a;26:977-80.
DPP Research Group. Long-term effects of lifestyle intervention or metformin on diabetes development and microvascular complications over 15-year follow-up: The DPP Outcomes Study. Lancet 2015.

Características Farmacológicas

Comprimido Revestido

Como age

Cloridrato de Metformina reduz o açúcar no sangue após as refeições e em jejum. Não estimula a produção de insulina, então não causa baixa de açúcar em não diabéticos. Em diabéticos, reduz o açúcar alto sem risco de baixa (exceto em jejum ou com outros remédios).

Mecanismos:

• Reduz a produção de açúcar pelo fígado;
• Aumenta a sensibilidade à insulina nos músculos, melhorando o uso do açúcar;
• Retarda a absorção intestinal do açúcar. 

Também estimula a produção de glicogênio e aumenta o transporte de açúcar nas células.

Tem efeito favorável no metabolismo de gorduras, reduzindo colesterol total, LDL e triglicerídeos.

Estudos clínicos em crianças de 10-16 anos mostraram resposta similar a adultos. Em adultos, associou-se à estabilização ou leve perda de peso.

Como o corpo processa

Absorção

Após dose oral, concentração máxima em 2,5 horas. Biodisponibilidade: 50-60%. Alimentos reduzem a absorção em 40% e atrasam o pico. 

Distribuição

Não se liga a proteínas do sangue. Distribui-se por glóbulos vermelhos. Volume de distribuição: 63-276 litros.

Metabolismo

Não é metabolizado. 

Eliminação

Eliminado pelos rins. Meia-vida: ~6,5 horas. Em problemas renais, a eliminação diminui. 

Interações

Nifedipino

Aumenta concentração de Cloridrato de Metformina em 20%. 

Furosemida

Aumenta concentração de Cloridrato de Metformina em 22%. Diminui concentração de furosemida. 

Anticoagulantes

Aumenta eliminação da varfarina. 

Outros remédios

Fármacos eliminados pelos rins podem competir com Cloridrato de Metformina (como digoxina, morfina, quinina, vancomicina).

Propranolol e ibuprofeno

Sem interação significativa. 

Segurança pré-clínica

Sem riscos especiais em estudos convencionais.

Populações especiais

Crianças

Após dose única de 500 mg, perfil farmacocinético similar a adultos. Após múltiplas doses, concentração máxima e exposição sistêmica reduzidas em ~33% e 40% vs adultos. 

Comprimido de Ação Prolongada

Como age

Mesmo mecanismo do comprimido revestido: reduz açúcar no sangue sem causar baixa (exceto com outros remédios).

Mecanismos:

• Reduz produção de açúcar pelo fígado;
• Aumenta sensibilidade à insulina;
• Retarda absorção intestinal do açúcar. 

Associado a estabilização ou leve perda de peso. Melhora metabolismo de gorduras.

Como o corpo processa

Absorção

Após dose oral, concentração máxima em 5h (variação 4-12h). Biodisponibilidade similar ao comprimido de liberação imediata. Alimentos não alteram absorção. Sem acúmulo após doses repetidas.

Distribuição, metabolismo e eliminação

Mesmo que comprimido revestido. 

Interações e segurança

Mesmo que comprimido revestido. Sem riscos especiais em estudos pré-clínicos.