Bula Cetoconazol Micronizado Brasterápica

Por causa do risco de danos graves no fígado, este remédio só deve ser usado quando os benefícios forem maiores que os riscos, considerando outros tratamentos antifúngicos disponíveis.

Cetoconazol é indicado para tratar estas infecções por fungos graves:

• Blastomicose, coccidioidomicose, histoplasmose, cromomicose e paracoccidioidomicose, em pacientes que não melhoraram ou tiveram efeitos colaterais com outros tratamentos.

Não use para meningite fúngica porque pouco remédio chega no líquido da espinha.

Informações extras sobre o Cetoconazol

Não use Cetoconazol nestes casos:

• Alergia ao Cetoconazol ou a qualquer componente do remédio;
• Problemas no fígado (agudos ou crônicos);
• Tomar junto com certos remédios que são metabolizados pelo CYP3A4. O Cetoconazol pode aumentar muito a concentração desses remédios no sangue, causando efeitos graves. Por exemplo, pode alterar o ritmo do coração e causar arritmias perigosas como "Torsades de Pointes".

Não use este remédio se tiver doença no fígado.

Antes de começar, confirme com exames a infecção por fungos. O tratamento normalmente dura 6 meses. Continue até a infecção estar controlada.

Tome durante uma refeição para melhor absorção. Se seu estômago produz pouco ácido (por doença ou uso de outros remédios), tome com uma bebida ácida (como refrigerante de cola normal). Acompanhe a resposta e aumente a dose se necessário.

Adultos

• 1 comprimido (200 mg) por dia, com comida. Se não melhorar, aumente para 2 comprimidos (400 mg) uma vez ao dia.

Crianças

Crianças acima de 30 kg

• Normalmente 1 comprimido (200 mg) por dia. Às vezes pode aumentar para 2 comprimidos (400 mg) por dia.

Crianças entre 15 e 30 kg

• Meio comprimido (100 mg) por dia com comida.

Não recomendado para crianças abaixo de 15 kg e menores de 2 anos.

Pare imediatamente e verifique o fígado se tiver: falta de apetite, enjoo, vômito, cansaço, pele amarelada, dor na barriga ou urina escura.

Não foi estudado em crianças menores de 2 anos.

Uso em pacientes com problemas no fígado

Não use este remédio se tiver doença no fígado.

Por causa do risco de danos no fígado, use apenas se os benefícios forem maiores que os riscos, considerando outros tratamentos disponíveis.

Verifique a função do fígado antes e durante o tratamento. Fique atento aos primeiros sinais de problemas no fígado.

Mantenha hábitos de higiene para evitar novas infecções.

Riscos para o fígado

Uso de Cetoconazol oral já causou danos graves no fígado, incluindo casos fatais ou que precisaram de transplante.

Alguns pacientes não tinham histórico de problemas no fígado. Pode acontecer na primeira semana de tratamento.

Acumular muitas doses aumenta o risco de danos no fígado.

Monitore a função do fígado em todos os pacientes.

Avise seu médico imediatamente se tiver: falta de apetite, enjoo, vômito, cansaço, pele amarelada, dor na barriga ou urina escura. Pare o remédio e faça exames do fígado.

Monitoramento do fígado

Faça exames de fígado (como GGT, fosfatase alcalina, TGO, TGP e bilirrubina) antes e durante o tratamento. Se os exames mostrarem danos, pare o remédio imediatamente.

Se já teve exames alterados ou danos no fígado com outros remédios, só use se os benefícios forem maiores que os riscos. Monitore as enzimas do fígado.

Monitoramento das glândulas suprarrenais

Em doses altas (400 mg ou mais), Cetoconazol pode reduzir a produção de cortisol. Monitore a função das suprarrenais em pacientes com risco, em estresse prolongado ou com sinais de insuficiência adrenal.

Dirigir ou operar máquinas

Não afeta a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Gravidez (Categoria C)

Há poucas informações sobre uso na gravidez. Em estudos com animais em doses altas, causou problemas nos filhotes. O risco em humanos é desconhecido. Use apenas se os benefícios para a mãe forem maiores que os riscos para o bebê.

Amamentação

Como sai no leite, não amamente durante o tratamento.

Fertilidade

Em estudos com animais em doses altas, reduziu a fertilidade.

Grávidas só devem usar com orientação médica.

Grupos especiais

Uso em crianças

Há poucos dados em crianças abaixo de 15 kg. Não é recomendado para crianças pequenas.

Não foi bem estudado em crianças de qualquer idade, principalmente abaixo de 2 anos. Use apenas se os benefícios forem maiores que os riscos.

Pouco ácido no estômago

Se seu estômago produz pouco ácido (por doença ou outros remédios), tome com uma bebida ácida (como refrigerante de cola normal). Acompanhe a resposta e aumente a dose se necessário.

Estudos em animais

Cetoconazol foi testado em estudos de segurança padrão.

Em estudos longos com animais, causou alterações no fígado, rins, glândulas suprarrenais e ovários. Em estudos cardíacos, prolongou o intervalo QT.

Risco de câncer e mutações

Não causa câncer ou mutações genéticas.

Efeitos na reprodução

Em doses altas em animais, reduziu fertilidade e causou problemas nos filhotes. Não foram observados efeitos em doses mais baixas.

Não existem estudos adequados em grávidas. Use apenas se os benefícios justificarem o risco para o bebê.

Efeitos colaterais são reações que podem estar relacionadas ao uso do Cetoconazol. Estudos clínicos têm condições variadas e podem não refletir a experiência real.

Dados de estudos clínicos

A segurança foi avaliada em 4735 pessoas em 92 estudos clínicos.

Os efeitos colaterais que ocorreram em ≥1% dos pacientes estão na Tabela 1.

Tabela 1. Efeitos colaterais relatados por ≥1% dos 4735 participantes nos estudos

Outros efeitos que ocorreram em <1% estão na Tabela 2.

Tabela 2. Efeitos colaterais em <1% dos participantes

Relatos após o lançamento

Além disso, após o lançamento do remédio, foram relatados estes efeitos:

Reação muito rara (<1/10000)

• Sangue: redução de plaquetas;
• Alergias: reações alérgicas graves, inchaço;
• Hormônios: insuficiência adrenal;
• Sistema nervoso: aumento da pressão no crânio;
• Fígado: danos graves incluindo hepatite, falência hepática, necessidade de transplante ou morte;
• Pele: erupções graves, sensibilidade ao sol;
• Músculos: dor nas articulações;
• Reprodução: impotência, redução de espermatozoides com doses altas.

Em caso de efeitos colaterais, notifique no sistema Vigimed (http://portal.anvisa.gov.br/vigimed) ou para a Vigilância Sanitária.

Não existe antídoto específico.

Sinais e sintomas

Em estudos com altas doses, os efeitos mais comuns foram: enjoo (27,2%), cansaço (14,2%), vômitos (12,6%), dor na barriga (12,0%), falta de apetite (7,4%), calorão (6,3%), inchaço (5,7%), aumento das mamas em homens (4,8%), erupção na pele (3,3%), diarreia (2,2%), dor de cabeça (2,0%), gosto alterado (1,3%) e queda de cabelo (1,1%).

Tratamento

Em caso de overdose, tome medidas gerais e de suporte. Pode-se usar carvão ativado na primeira hora após a ingestão.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001.

Cetoconazol é metabolizado principalmente pelo CYP3A4. Outros remédios que usam essa via ou que alteram sua atividade podem interferir no Cetoconazol.

Da mesma forma, Cetoconazol pode alterar como outros remédios funcionam.

Cetoconazol é um potente inibidor do CYP3A4 e da glicoproteína-P.

Ao usar outro remédio, consulte sua bula sobre metabolismo e ajuste de doses.

Estudos foram feitos apenas em adultos. Não se sabe se aplica a crianças.

Remédios que reduzem o efeito do Cetoconazol

Remédios que reduzem a acidez do estômago (como antiácidos, bloqueadores H2 ou inibidores de bomba) prejudicam a absorção do Cetoconazol.

• Tome com bebida ácida (refrigerante de cola normal) se usar esses remédios;
• Antiácidos (como hidróxido de alumínio) devem ser tomados 1 hora antes ou 2 horas após o Cetoconazol;
• Monitore a resposta e aumente a dose se necessário.

Exemplos de remédios que reduzem o efeito do Cetoconazol:

• Antibacterianos: isoniazida, rifabutina, rifampicina;
• Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenitoína;
• Antivirais: efavirenz, nevirapina.

Não é recomendado usar esses remédios com Cetoconazol. Evite 2 semanas antes e durante o tratamento, a menos que os benefícios superem os riscos. Se usar, monitore e aumente a dose se necessário.

Remédios que aumentam o efeito do Cetoconazol

Inibidores potentes de CYP3A4 (como ritonavir, darunavir) podem aumentar os níveis de Cetoconazol. Use com cautela.

Monitore sinais de excesso de efeito e reduza a dose se necessário.

Remédios que podem ter seu efeito aumentado pelo Cetoconazol

Cetoconazol pode aumentar a concentração de outros remédios metabolizados por CYP3A4 ou transportados pela glicoproteína-P, causando efeitos colaterais graves. Remédios que prolongam o intervalo QT são contraindicados, pois podem causar arritmias fatais.

Como classificar as interações:

• "Contraindicados": Nunca usar junto e até 1 semana após parar Cetoconazol;
• "Não recomendados": Evitar durante e até 1 semana após parar, a menos que benefícios superem riscos. Se usar, monitore e reduza dose se necessário;
• "Use com cautela": Monitore cuidadosamente. Reduza dose se necessário.

Exemplos por classe de remédio:

*Alguns casos de reação ao álcool foram relatados: vermelhidão, erupção na pele, inchaço, enjoo e dor de cabeça. Os sintomas passaram em poucas horas.

Eficácia do Cetoconazol

Em estudo com 80 pacientes com blastomicose e 54 com histoplasmose, doses altas (800 mg/dia) foram mais eficazes que doses baixas (400 mg/dia). O sucesso em histoplasmose foi de 85%.¹

Em outro estudo, pacientes de UTI com risco para candidíase que usaram Cetoconazol (200 mg/dia) tiveram menos colonização por fungos que o grupo placebo.²

Referências

1. Dismukes WE., et al. Ann Intern Med. 1985.
2. Slotman GJ, Burchard KW. Arch Surg. 1987.

Como o Cetoconazol age no organismo

Mecanismo de ação (farmacodinâmica)

Cetoconazol é derivado do imidazol, com ação contra fungos como Blastomyces, Coccidioides, Histoplasma e Paracoccidioides. Inibe a produção de ergosterol (componente da membrana do fungo) e altera outros lipídios.

Em doses terapêuticas (200 mg), pode causar redução transitória da testosterona, voltando ao normal em 24h. Em doses ≥400 mg, pode reduzir a resposta ao cortisol.

Processamento no corpo (farmacocinética)

Absorção

Picos no sangue em 1-2 horas após dose de 200 mg com comida (cerca de 3,5 mcg/mL). Absorção reduzida se o estômago tem pouco ácido (use bebida ácida).

Distribuição

Ligação a proteínas do sangue: 99%. Distribui bem pelos tecidos, mas pouco no líquido da espinha.

Metabolismo

Metabolizado principalmente pelo CYP3A4 no fígado em substâncias inativas.

Eliminação

Meia-vida inicial de 2 horas, depois 8 horas. Excreção: 13% na urina (2-4% inalterado), 57% nas fezes.

Grupos especiais

Problemas nos rins

Sem diferença significativa.

Problemas no fígado

Sem diferença significativa.

Crianças

Poucos dados. Concentrações similares às de adultos quando usado como suspensão ou comprimido triturado. Absorção reduzida com pouco ácido no estômago.