Bula Carmazin

Epilepsia: crises convulsivas graves, crises psicomotoras, crises temporais. Dor no nervo trigêmeo. Transtorno bipolar que não responde ao lítio. Crises de abstinência de álcool.

Alergia ao medicamento e remédios tricíclicos. Pacientes com histórico de problemas na medula óssea. Pacientes com doença no fígado, problemas sanguíneos, glaucoma, dificuldade para urinar, doenças do coração e crises de ausência.

Epilepsia: 100mg a 200mg por via oral, 1 a 2 vezes ao dia. Aumentar devagar até 400mg por via oral, 2 a 3 vezes ao dia, se necessário.

Dor no nervo trigêmeo: 200mg a 400mg por via oral, 3 a 4 vezes ao dia. Idosos começam com 100mg por via oral, 2 vezes ao dia.

Abstinência de álcool: 200mg por via oral, 3 vezes ao dia. Casos graves podem aumentar para 400mg por via oral, 3 vezes ao dia nos primeiros dias.

Transtorno bipolar: 400mg a 600mg por via oral, divididos em 2 a 3 doses.

Crianças menores de 6 anos: 100mg por dia.

Use Carmazin apenas com acompanhamento médico. Deve ser receitado após avaliação rigorosa do risco-benefício, especialmente para pacientes com histórico de problemas cardíacos, hepáticos, renais, reações sanguíneas a outros remédios ou interrupções anteriores do tratamento.

Efeitos no sangue

Agranulocitose e anemia aplástica já foram relacionadas ao uso. Como são doenças raras, é difícil calcular o risco. A ocorrência na população geral é de 4,7 pessoas por milhão ao ano para agranulocitose e 2,0 para anemia aplástica.

Diminuição temporária ou persistente de glóbulos brancos ou plaquetas pode acontecer. Geralmente é passageiro e não indica anemia aplástica ou agranulocitose. Faça exames de sangue antes de começar o tratamento, incluindo contagem de plaquetas e ferro.

Se houver redução nas plaquetas ou glóbulos brancos durante o tratamento, monitore rigorosamente o paciente e seus exames de sangue.

Interrompa o uso se houver sinais de problemas na medula óssea.

Pacientes devem conhecer os sinais iniciais de problemas sanguíneos, de pele ou fígado. Se tiver febre, dor de garganta, manchas na pele, feridas na boca, roxos ou sangramentos, procure um médico imediatamente.

Problemas graves de pele

Reações cutâneas graves são raras, incluindo necrólise epidérmica tóxica (NET) e síndrome de Stevens-Johnson (SSJ). Podem exigir hospitalização por serem perigosas. Geralmente aparecem nos primeiros meses de tratamento. Estima-se que ocorram em 1 a 6 a cada 10.000 novos usuários. Se surgirem sinais de reações graves na pele, interrompa o uso imediatamente e busque tratamento alternativo.

Farmacogenética

Existem evidências de que genes HLA aumentam o risco de reações alérgicas graves.

Associação com HLA-B*1502

Estudos em pacientes asiáticos mostraram forte ligação entre reações cutâneas graves (SSJ/NET) e o gene HLA-B*1502. Esse gene varia entre 2-12% em populações chinesas Han e cerca de 8% em tailandeses. Maior risco foi observado em países asiáticos com alta frequência desse gene (ex: Filipinas, Malásia). Frequência menor na Coreia (2%) e Índia (6%). É raro em europeus, africanos, indígenas americanos, hispânicos e japoneses (<1%).

O risco em pacientes é quase o dobro da frequência do gene.

Teste para HLA-B*1502 deve ser considerado em populações de risco antes do tratamento. Evite Carmazin em pacientes positivos, a menos que benefícios superem riscos. HLA-B*1502 também pode ser fator de risco para SSJ/NET com outros antiepilépticos. Triagem não é recomendada rotineiramente em populações de baixo risco.

Identificar portadores e evitar tratamento reduz a incidência de SSJ/NET.

Associação com HLA-A*3101

O gene HLA-A*3101 pode ser fator de risco para reações cutâneas como SSJ, NET, DRESS, AGEP e erupções.

Estudos em japoneses e europeus relataram associação entre reações graves na pele e Carmazin em portadores desse gene.

Frequência varia: 2-5% em europeus, 10% em japoneses. Menos de 5% na maioria das populações, exceto em algumas regiões (ex: 15% em partes da América do Sul).

O risco em pacientes é quase o dobro da frequência do gene.

Teste para HLA-A*3101 deve ser considerado em populações de risco. Evite Carmazin em positivos, a menos que benefícios superem riscos. Triagem não é rotineira.

Limitações dos testes genéticos

Resultados não substituem monitoramento clínico. Muitos portadores não desenvolvem reações, e pessoas sem o gene também podem ter problemas. Outros fatores (dose, outros remédios) não foram estudados.

Informações para profissionais

Para HLA-B*1502, use método de alta resolução. Teste positivo se detectar um ou dois alelos.

Para HLA-A*3101, mesmo método. Teste positivo se detectar um ou dois alelos.

Outras reações na pele

Reações leves (manchas vermelhas) podem ocorrer e geralmente somem em dias ou semanas. Como é difícil diferenciar de reações graves, monitore o paciente e considere interromper se piorar.

HLA-A*3101 está associado a reações menos graves. HLA-B*1502 não prevê essas reações.

Alergias

Carmazin pode causar reações alérgicas graves com febre, manchas na pele, inchaço, dor nas juntas, problemas no fígado e outros órgãos.

HLA-A*3101 está associado a síndrome de hipersensibilidade.

Pacientes alérgicos a Carmazin têm 25-30% de risco de alergia à oxcarbazepina.

Pode haver alergia cruzada com outros antiepilépticos (fenitoína, fenobarbital).

Se surgirem sinais de alergia, interrompa imediatamente.

Crises convulsivas

Use com cuidado em pacientes com crises mistas que incluam crises de ausência. Pode piorar as crises. Nesses casos, interrompa o uso.

Função do fígado

Faça exames de função hepática antes e durante o tratamento, especialmente em idosos e com histórico de doença hepática. Interrompa imediatamente se houver piora.

Função dos rins

Faça exames de urina e ureia periodicamente.

Baixo sódio no sangue

Hiponatremia pode ocorrer. Em pacientes com baixo sódio prévio ou usando diuréticos, verifique sódio antes do tratamento, após duas semanas e mensalmente nos primeiros três meses. Especialmente em idosos.

Se ocorrer hiponatremia, restrinja água se indicado.

Hipotireoidismo

Pode reduzir hormônios tireoidianos. Pacientes em reposição podem precisar de ajuste de dose. Monitore a função da tireoide.

Efeitos anticolinérgicos

Tem leve efeito anticolinérgico. Monitore pacientes com pressão intraocular alta e retenção urinária.

Efeitos psiquiátricos

Pode ativar psicose latente. Em idosos, pode causar confusão e agitação.

Pensamentos suicidas

Pensamentos e comportamentos suicidas foram relatados com antiepilépticos. Meta-análise mostrou pequeno aumento de risco. Mecanismo desconhecido. Monitore sinais e oriente pacientes/cuidadores.

Efeitos hormonais

Pode causar sangramento irregular em mulheres usando anticoncepcionais hormonais e reduzir sua eficácia. Use métodos contraceptivos alternativos.

Monitoramento de níveis no sangue

Pode ser útil em casos específicos: aumento de crises, gravidez, crianças, suspeita de má absorção, toxicidade ou uso de múltiplos medicamentos.

Redução ou interrupção da dose

Interrupção abrupta pode causar crises. Suspenda gradualmente ao longo de 6 meses. Se interromper abruptamente, substitua por outro antiepiléptico com proteção adequada.

Interações

Uso com inibidores da CYP3A4 ou inibidores da epóxido hidrolase pode aumentar reações adversas. Ajuste a dose e monitore níveis plasmáticos.

Uso com indutores de CYP3A4 pode reduzir concentrações e efeito terapêutico. Descontinuação de indutores pode aumentar níveis de Carmazin. Ajuste posológico.

Carmazin reduz concentrações de outros medicamentos metabolizados por CYP3A4. Veja "Interações medicamentosas".

Mulheres em idade fértil: anticoncepcionais hormonais podem ser ineficazes. Use métodos não hormonais.

Dirigir e operar máquinas

Reações como tontura, sonolência, visão turva podem prejudicar a atenção. Tenha cuidado ao dirigir ou operar máquinas.

Quedas

Tontura, sonolência e confusão podem levar a quedas e fraturas. Avalie risco de queda em tratamentos prolongados.

Excipientes especiais

Suspensão oral contém parabenos que podem causar alergia. Contém sorbitol - não use em pacientes com intolerância à frutose.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Gravidez

Resumo de risco

Pode causar danos ao feto. Use apenas se benefícios superarem riscos. Oriente mulheres sobre riscos. Use contracepção eficaz durante tratamento e por 2 semanas após última dose.

Filhos de mães epilépticas têm maior risco de malformações. Relatos incluem defeitos na coluna, anomalias faciais, cardíacas e genitais. Taxa de malformações em exposição à monoterapia foi de 3,0% vs 1,1% em não expostas.

Considerações clínicas

Orientações:

• Trate grávidas com epilepsia com cuidado. Se engravidar durante tratamento ou planejar gravidez, avalie rigorosamente risco-benefício. Prefira monoterapia sempre que possível. Risco pode ser dose-dependente (doses <400mg/dia têm menor risco).
• Use doses mínimas eficazes e monitore níveis plasmáticos. Mantenha níveis na parte inferior da faixa terapêutica (4-12 µg/mL) se controle das crises for mantido.
• Informe sobre risco de malformações e necessidade de acompanhamento pré-natal.
• Não interrompa tratamento antiepiléptico eficaz durante gravidez. Carmazin é categoria D de risco na gravidez.

Monitoramento e prevenção

Deficiência de ácido fólico é comum na gravidez e pode aumentar risco de malformações. Suplemente ácido fólico antes e durante gestação.

No recém-nascido

Para prevenir sangramentos, administre vitamina K1 à mãe no final da gravidez e ao recém-nascido.

Foram relatados casos de convulsões, depressão respiratória, vômitos e diarreia em recém-nascidos expostos - possivelmente síndrome de abstinência.

Dados em animais

Estudos não mostraram teratogenicidade relevante para humanos. Em ratos, doses altas reduziram ganho de peso na prole.

Amamentação

Resumo de risco:

Passa para o leite materno (25-60% da concentração no sangue). Benefício da amamentação vs risco de efeitos no bebê. Observe sonolência excessiva e alergias. Casos raros de hepatite em recém-nascidos expostos. Monitore função hepática.

Homens e mulheres em idade fértil

Contracepção

Carmazin reduz eficácia de anticoncepcionais hormonais. Use métodos alternativos durante tratamento e por 2 semanas após última dose.

Este medicamento pertence à categoria D de risco de gravidez.

Não use sem orientação médica na gravidez. Informe imediatamente se suspeitar de gravidez.

Infertilidade

Relatos muito raros de alterações na fertilidade masculina e produção de esperma.

Resumo do perfil de segurança

Principalmente no início do tratamento, doses altas ou em idosos, podem ocorrer reações comuns: tontura, dor de cabeça, desequilíbrio, sonolência, cansaço, visão dupla; náuseas, vômitos e alergias na pele. Reações relacionadas à dose geralmente melhoram em poucos dias ou com redução da dose.

Resumo tabulado das reações adversas

Reações listadas por sistema, frequência e gravidade. Categorias de frequência:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100 a <1/10);
• Incomum (≥ 1/1000 a <1/100);
• Rara (≥ 1/10.000 a <1/1.000);
• Muito rara (<1/10.000).

Sangue e sistema linfático

Muito comum

Baixa de glóbulos brancos.

Comum

Baixa de plaquetas, aumento de eosinófilos.

Rara

Aumento de glóbulos brancos, inchaço de gânglios.

Muito rara

Agranulocitose, anemia aplástica, pancitopenia, anemia.

Sistema imunológico

Rara

Reação alérgica grave com febre, manchas na pele, inchaço, dor nas juntas, problemas no fígado e outros órgãos.

Muito rara

Choque anafilático, inchaço grave, baixa de anticorpos.

Sistema endócrino

Comum

Inchaço, ganho de peso, baixo sódio no sangue causando letargia, vômitos, dor de cabeça e confusão.

Muito rara

Produção de leite, aumento das mamas.

Metabolismo e nutrição

Rara

Falta de ácido fólico, perda de apetite.

Muito rara

Porfiria aguda e não aguda.

Saúde mental

Rara

Alucinações, depressão, agressividade, agitação, confusão.

Muito rara

Ativação de psicose.

Sistema nervoso

Muito comum

Desequilíbrio, tontura, sonolência.

Comum

Visão dupla, dor de cabeça.

Incomum

Tremores, movimentos involuntários.

Rara

Dificuldade para falar, movimentos anormais, formigamento.

Muito rara

Síndrome neuroléptica maligna, meningite, alteração do paladar.

Visão

Comum

Visão borrada.

Muito rara

Opacidade no cristalino, conjuntivite, pressão ocular alta.

Audição

Muito rara

Zumbido, perda auditiva, alteração de percepção espacial.

Coração

Rara

Problemas de condução cardíaca.

Muito rara

Arritmia, desmaio, insuficiência cardíaca.

Vasos sanguíneos

Rara

Pressão alta ou baixa.

Muito rara

Colapso circulatório, embolia, trombose.

Respiração

Muito rara

Alergia pulmonar com febre, falta de ar.

Sistema digestivo

Muito comum

Vômitos, náuseas.

Comum

Boca seca.

Incomum

Diarreia, prisão de ventre.

Rara

Dor abdominal.

Muito rara

Pancreatite, inflamação na boca.

Fígado e vias biliares

Rara

Hepatite, icterícia.

Muito rara

Falência hepática.

Pele

Muito comum

Urticária, dermatite alérgica.

Incomum

Dermatite esfoliativa.

Rara

Lúpus, coceira.

Muito rara

Síndrome de Stevens-Johnson*, necrólise epidérmica, manchas, acne, queda de cabelo.

Músculos e ossos

Rara

Fraqueza muscular.

Muito rara

Osteoporose, dor nas juntas, cãibras.

Rins

Muito rara

Nefrite, falência renal, dificuldade para urinar.

Sistema reprodutivo

Muito rara

Disfunção sexual, alterações no esperma.

Geral

Rara

Cansaço.

Exames laboratoriais

Muito comum

Aumento de GGT (geralmente sem relevância clínica).

Comum

Aumento de fosfatase alcalina.

Incomum

Aumento de transaminases.

Muito rara

Pressão ocular alta, aumento de colesterol e triglicérides.

Tireoide

Redução de hormônios tireoidianos, aumento de TSH.

*Em alguns países asiáticos, também relatada como rara.

Reações adicionais

Relatos espontâneos incluíram: reativação de herpes, falência medular, quedas, perda de memória, colite, DRESS, problemas de pele, fraturas e redução de densidade óssea.

Notifique eventos adversos ao NOTIVISA ou Vigilância Sanitária local.

Sinais e sintomas

Envolvem principalmente sistema nervoso, coração, respiração e efeitos já mencionados.

• Sistema nervoso: depressão, desorientação, sonolência, coma, visão borrada, fala arrastada, convulsões, pupilas dilatadas.
• Respiração: depressão respiratória, líquido nos pulmões.
• Coração: batimentos rápidos, pressão baixa ou alta, desmaio.
• Digestão: vômitos, digestão lenta.
• Músculos: relatos de destruição muscular (rabdomiólise).
• Rins: dificuldade para urinar, retenção de líquidos.
• Exames: sódio baixo, possível acidose, aumento de enzimas musculares.

Tratamento

Não há antídoto específico. Internação. Meça nível plasmático. Esvazie estômago, carvão ativado. Suporte intensivo com monitor cardíaco e correção de eletrólitos.

Recomendações especiais

Hemoperfusão ou hemodiálise podem ser eficazes. Sintomas podem reaparecer no 2º ou 3º dia.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001.

CYP3A4 é a principal enzima que metaboliza Carmazin. Medicamentos que inibem CYP3A4 podem aumentar níveis de Carmazin e causar reações adversas. Medicamentos que induzem CYP3A4 podem reduzir níveis e efeito terapêutico. Carmazin reduz níveis de outros medicamentos metabolizados por CYP3A4.

Contraindicações de combinação

Não use com inibidores da monoamino-oxidase (IMAOs). Suspenda IMAOs por pelo menos 2 semanas antes.

Medicamentos que aumentam níveis de Carmazin

Ajuste dose e monitore níveis com: analgésicos (dextropropoxifeno, ibuprofeno), danazol, antibióticos (eritromicina, claritromicina), antidepressivos (fluoxetina, paroxetina), antiepilépticos (vigabatrina), antifúngicos (cetoconazol, fluconazol), antivirais (ritonavir), diltiazem, verapamil, cimetidona, suco de toranja.

Medicamentos que aumentam metabólito ativo

Ajuste dose com: valproato, loxapina, primidona.

Medicamentos que reduzem níveis de Carmazin

Ajuste dose com: fenobarbital, fenitoína, rifampicina, teofilina, erva de São João.

Medicamentos que têm níveis reduzidos por Carmazin

Ajuste dose de: analgésicos (tramadol, paracetamol - risco de hepatotoxicidade), anticoagulantes (varfarina, rivaroxabana), antidepressivos (bupropiona, amitriptilina), antiepilépticos (topiramato, lamotrigina), antifúngicos (voriconazol), antipsicóticos (haloperidol, quetiapina), antivirais, anticoncepcionais hormonais (use método alternativo), digoxina, estatinas (sinvastatina), imunossupressores (ciclosporina), hormônios tireoidianos.

Combinações que requerem atenção

Levetiracetam pode aumentar toxicidade. Isoniazida pode aumentar risco de hepatite. Lítio ou neurolépticos podem aumentar reações neurológicas. Diuréticos podem causar sódio baixo. Relaxantes musculares podem ter efeito reduzido. Álcool pode reduzir tolerância. Anticoagulantes orais podem ter eficácia reduzida (risco de trombose).

Interferência em exames

Pode causar falso positivo para perfenazina (HPLC) e antidepressivos tricíclicos (imunoensaio).

Resultados de eficácia

Em estudos, Carmazin mostrou efeito positivo sobre ansiedade, depressão, irritabilidade e agressividade em crianças e adolescentes com epilepsia. Em neuralgia, alivia dor neurogênica. Na abstinência alcoólica, reduz convulsões e sintomas de abstinência. Em transtorno bipolar, é eficaz no tratamento de mania aguda e manutenção.

Características farmacológicas

Grupo e mecanismo

Classe terapêutica

Antiepiléptico, neurotrópico e psicotrópico. Derivado dibenzazepínico.

Como age

Estabiliza membranas nervosas hiperexcitadas, bloqueia canais de sódio, reduz propagação de impulsos. Redução de glutamato pode explicar efeito antiepiléptico. Modulação de dopamina/noradrenalina pode explicar efeito antimaníaco.

Farmacocinética

Absorção

Absorvido quase completamente. Comprimidos convencionais: pico em 12h. Suspensão: pico em 2h. Comprimidos CR: pico mais baixo em 24h. Níveis estáveis alcançados em 1-2 semanas. Intervalo terapêutico: 4-12 µg/mL. Alimentos não afetam absorção.

Distribuição

Volume de distribuição: 0,8-1,9 L/kg. Atravessa placenta. Ligação a proteínas: 70-80%. Passa para leite materno (25-60% dos níveis sanguíneos).

Metabolismo

Metabolizado no fígado. Principal via forma metabólito ativo 10,11-epóxido (via CYP3A4). Derivado 10,11-trans-diol é principal metabólito urinário.

Eliminação

Meia-vida após dose única: ~36h. Após doses repetidas: 16-24h (autoindução). Com indutores: 9-10h. 72% excretado na urina (2% inalterado).

Populações especiais

Crianças podem precisar de doses mais altas (mg/kg). Idosos: farmacocinética similar. Dados insuficientes em pacientes hepáticos/renais.

Segurança não clínica

Estudos não mostraram riscos especiais em toxicidade, genotoxicidade ou carcinogenicidade. Em ratos, doses altas causaram tumores hepáticos (fêmeas) e testiculares (machos), sem relevância clínica conhecida. Não genotóxico.