Bula Alphanate

Alphanate^® faz parte dos remédios chamados fatores de coagulação.

Alphanate^® é usado para tratar e evitar sangramentos em pacientes com hemofilia A (falta congênita do fator VIII).

Alphanate^® trata e previne sangramentos ou hemorragias em cirurgias na doença de von Willebrand (VWD), quando o tratamento só com desmopressina (DDAVP) não funciona ou não pode ser usado.

Este produto também pode tratar a falta de fator VIII adquirida.

Como funciona o Alphanate?

O fator VIII de coagulação e o fator de von Willebrand (vWF) são partes do plasma normal e são necessários para o sangue coagular. Usar Alphanate^® aumenta temporariamente o nível de Fator VIII no plasma, reduzindo o risco de hemorragia.

O fator VIII de coagulação e o fator de von Willebrand (vWF) são partes do plasma normal e são necessários para o sangue coagular. Usar Alphanate^® aumenta temporariamente o nível de Fator VIII no plasma, reduzindo o risco de hemorragia.

• Se for alérgico (hipersensível) ao fator VIII de coagulação, fator de von Willebrand ou qualquer outro componente do Alphanate^®.
• Para mais detalhes, consulte seu médico ou farmacêutico.

Prepare o produto como descrito nesta bula (veja também as imagens no final). O remédio deve ser aplicado na veia. A velocidade deve ser de 3 ml/min e nunca passar de 10 ml/min para evitar efeitos indesejados. Aplique Alphanate^® logo após o preparo.

A quantidade de Alphanate^® depende do seu peso, estado de saúde e do tipo e gravidade do sangramento. Seu médico determinará a dose e quando usar para chegar ao nível necessário de fator VIII ou fator de von Willebrand no seu sangue.

Seu médico informará por quanto tempo usar Alphanate^®.

Este remédio deve ser aplicado sempre em hospital por profissionais treinados.

Passo a passo para preparo

Siga estas instruções, a menos que seu médico tenha orientado diferente:

1. Deixe o frasco e a seringa com o líquido diluente em temperatura ambiente, sem passar de 30 ºC.
2. Encaixe o êmbolo de plástico na seringa do diluente.
3. Retire a tampa do filtro. Separe a tampa do cone da seringa e encaixe-a no filtro.
4. Retire a tampa do adaptador do frasco e encaixe-o no conjunto filtro-seringa.
5. Retire a tampa do frasco do concentrado, limpando a tampa com o lenço desinfetante fornecido.
6. Coloque o conjunto filtro/seringa/adaptador sobre o frasco do concentrado e perfure a tampa com a agulha do adaptador.
7. Empurre o êmbolo da seringa para transferir toda a água estéril para o frasco do concentrado.
8. Misture suavemente o frasco até todo o concentrado dissolver.
9. Separe brevemente o conjunto filtro/seringa do resto para tirar qualquer vácuo.
10. Vire o frasco do concentrado e puxe a solução para a seringa pelo filtro.
11. Prepare o local da injeção, separe a seringa. Aplique a solução na veia usando a agulha borboleta com cânula fornecida ou uma agulha estéril.

Siga corretamente o modo de usar. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico. Se os sintomas não melhorarem, consulte seu médico.

E se eu esquecer uma dose do Alphanate?

Procure seu médico para que a próxima dose seja aplicada em hospital, mantendo os intervalos regulares indicados. Nunca use dose dobrada para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, consulte o farmacêutico ou seu médico.

Procure seu médico para que a próxima dose seja aplicada em hospital, mantendo os intervalos regulares indicados. Nunca use dose dobrada para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, consulte o farmacêutico ou seu médico.

• Raramente pode ocorrer reação alérgica grave (anafilaxia), coceira, aperto no peito, tontura ou enjoo. Se tiver esses sintomas, pare imediatamente e contate seu médico.
• Seu médico pode fazer exames para garantir que a dose de Alphanate^® seja suficiente para manter os níveis adequados de fator VIII.
• Se o sangramento não parar com Alphanate^®, consulte seu médico imediatamente. Você pode ter desenvolvido inibidores do fator VIII, que são anticorpos que bloqueiam o efeito coagulante. Seu médico fará exames para confirmar.
• Durante o tratamento da doença de von Willebrand, pode haver risco de coágulos sanguíneos, especialmente se você tiver fatores de risco conhecidos. Neste caso, seu médico pode pedir exames para detectar sinais de coágulos e recomendar tratamento se necessário.
• Pacientes com doença de von Willebrand, especialmente tipo 3, podem desenvolver anticorpos (inibidores) contra o fator de von Willebrand. Seu médico pode precisar fazer exames de sangue para confirmar a presença desses inibidores.

Medicamentos feitos de sangue ou plasma humano exigem medidas para evitar transmissão de infecções. Isso inclui seleção cuidadosa de doadores e testes para vírus. Os fabricantes incluem etapas no processamento que podem inativar ou eliminar vírus. Apesar disso, não se pode excluir totalmente o risco de transmissão de infecções, incluindo vírus desconhecidos.

As medidas são eficazes para vírus como HIV, hepatite B e hepatite C. Podem ter eficácia limitada para vírus como hepatite A e parvovírus B19. Infecção por parvovírus B19 pode ser grave para grávidas (infecção fetal) e pessoas com sistema imunológico fraco ou anemia.

Seu médico pode recomendar vacinação contra hepatite A e B se você receber regularmente produtos de fator VIII derivados de plasma humano.

Sempre registre o nome e número do lote do medicamento cada vez que usar Alphanate^®.

Dirigir e operar máquinas:

Não há indícios de que Alphanate^® afete a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Como todos os medicamentos, Alphanate^® pode causar efeitos indesejados, embora nem todas as pessoas os tenham. Raramente, você pode notar alguns destes efeitos após usar Alphanate^®.

Contate seu médico imediatamente se notar:

• Coceira, reações no local da injeção (ex: ardência e vermelhidão passageira);
• Reações alérgicas (ex: aperto no peito/mal-estar geral, tontura, enjoo e leve queda da pressão que pode causar tontura ao levantar);
• Febre;
• Batimentos cardíacos acelerados (taquicardia).

Ocasionalmente pode ocorrer choque anafilático.

Se tiver qualquer um destes sintomas durante a injeção, pare e contate seu médico:

• Aperto no peito/sensação geral de mal-estar;
• Tontura;
• Queda leve da pressão (com sensação de tontura ao levantar);
• Enjoo.

Não se pode excluir totalmente reações alérgicas aos componentes do produto. A formação de anticorpos contra o fator VIII (inibidores) é uma complicação conhecida no tratamento de hemofilia A. Pacientes que usam pela primeira vez são mais afetados. Você será monitorado para detectar inibidores.

Há risco de formação de coágulos sanguíneos, principalmente se você tiver fatores de risco conhecidos.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejadas.

Informe à empresa sobre reações indesejadas e problemas com este medicamento, entrando em contato pelo SAC 0800 709 2444.

Gravidez e amamentação:

Como a hemofilia A é rara em mulheres, não há experiência com o uso de Fator VIII de coagulação + Fator de von Willebrand durante a gravidez e amamentação.

Consulte seu médico ou farmacêutico antes de usar qualquer medicamento.

Pó para solução injetável 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI e 2000 UI

Alphanate^® vem estéril, em pó liofilizado em frasco com 250, 500, 1000, 1500 ou 2000 UI de Fator VIII, acompanhado de líquido diluente (água estéril para injeção, 5 mL para 250 e 500 UI de FVIII e 10 mL para 1000, 1500 e 2000 UI de FVIII), conforme a potência do Fator VIII.

Alphanate^® é embalado com seringa preenchida com diluente e acessórios para aplicação.

A potência (atividade Fator VIII:C) é expressa em Unidades Internacionais (UI) no rótulo. Cada frasco de Alphanate^® também contém atividade de Fator de von Willebrand:Cofator Ristocetin (VWF:RCof) em UI para tratamento de VWD.

Aplicação na veia.

Uso adulto e infantil.

Cada frasco contém:

Componentes adicionais: Albumina Humana, Arginina e Histidina

Formas do Alphanate

Alphanate^® vem estéril, liofilizado em frasco com 250, 500, 1000 ou 1500 UI de Fator VIII, acompanhado de líquido diluente (água estéril para injeção, 5 mL para 250 e 500 UI de FVIII e 10 mL para 1000 e 1500 UI de FVIII), conforme a potência do Fator VIII.

Alphanate^® é embalado com seringa preenchida com diluente e acessórios para aplicação.

A potência (atividade Fator VIII:C) é expressa em Unidades Internacionais (UI) no rótulo. Cada frasco de Alphanate^® também contém atividade de Fator de von Willebrand:Cofator Ristocetin (VWF:RCof) em UI para tratamento de VWD.

Aplicação na veia.

Uso infantil e adulto.

Não foram relatados casos de overdose com Alphanate^®. Porém, se você usou Alphanate^® em dose maior que a indicada, consulte imediatamente seu médico ou farmacêutico.

Se usar grande quantidade deste medicamento, procure socorro médico rápido e leve a embalagem ou bula. Em caso de intoxicação, ligue para 0800 709 2444 para orientações.

Informe seu médico ou farmacêutico se estiver usando ou usou recentemente outros remédios, mesmo sem receita.

Atualmente não são conhecidas interações com outros medicamentos.

Alphanate^® não deve ser misturado com outros remédios injetáveis.

Resultados de Eficácia

Estudo Original Segurança e Eficácia 069901^1,2

A segurança, eficácia hemostática, farmacocinética e imunogenicidade do Fator VIII de Coagulação foram avaliadas em estudo aberto, duplo-cego, randomizado, cruzado, em 111 pessoas com 10 anos ou mais. O estudo foi feito em pessoas já tratadas (PTPs com ≥ 150 dias de exposição) com hemofilia A moderada a grave (nível de FVIII ≤ 2% do normal) com ≥ 10 anos (20 tinham 10 a < 13, 22 tinham 13 a < 16 e 69 tinham 16 anos ou mais). Foram excluídas pessoas com histórico ou nível detectável de inibidor do FVIII.

As pessoas usaram o Fator VIII de Coagulação para prevenção de rotina (≥ 25 UI/kg de peso, 3-4 vezes por semana) e para tratamento de sangramentos. A eficácia foi avaliada pela pessoa (em casa) ou pelo médico (sob supervisão), usando escala de excelente, boa, regular ou nenhuma, baseada no controle do sangramento com o Fator VIII de Coagulação para cada novo episódio.

No total, 510 episódios de sangramento foram relatados, com média (± DP) de 6,1 ± 8,2 episódios por pessoa. Destes 510 episódios, 439 (86%) foram classificados como excelentes ou bons, 61 (12%) como regulares, 1 (0,2%) sem resposta e 9 (2%) sem avaliação. Um total de 411 (81%) episódios foi tratado com uma única aplicação, 62 (12%) com 2 aplicações, 15 (3%) com 3 aplicações e 22 (4%) com 4 ou mais aplicações. Um total de 162 (32%) episódios ocorreu espontaneamente, 228 (45%) após trauma e 120 (24%) sem causa conhecida.

Tabela 1: Resultados de Controle de Sangramento do Estudo 069901

A taxa de novos sangramentos durante a prevenção de 75 dias foi calculada para 107 pessoas (n = 274 episódios). Essas taxas estão na Tabela 2. A taxa geral foi de 0,52 ± 0,71.

Tabela 2: Taxa de Novos Sangramentos durante a Prevenção

Estudo de Continuação 060102^3,4

Foram coletados dados de segurança e eficácia adicionais de 82 pessoas que continuaram o tratamento após o estudo inicial. Os sangramentos foram tratados com Fator VIII de Coagulação e o resultado foi classificado como excelente, bom, regular ou nenhum. A análise final incluiu 81 pessoas que usaram o Fator VIII de Coagulação em prevenção de rotina por pelo menos 75 dias.

No total, houve 837 sangramentos em 70 das 81 pessoas. As outras 11 não tiveram sangramento. A resposta ao tratamento foi excelente ou boa em 80,4% dos casos. A maioria (88%) exigiu apenas 1 ou 2 aplicações. Entre os 837 sangramentos, 2 (0,3%) não precisaram de tratamento, 521 (62,2%) exigiram 1 aplicação, 216 (25,8%) exigiram 2 aplicações, 23 (2,7%) exigiram 3 aplicações e 75 (9,0%) exigiram 4 ou mais. Por causa, 45,3% foram por trauma, 27,7% espontâneos e 27% sem causa definida.

Tabela 3: Resultados de Controle de Sangramento do Estudo 060102

^a Dos 23 sangramentos na categoria "Desconhecido", 20 não tiveram registro de tratamento, 2 não exigiram tratamento e 1 foi tratado parcialmente com outro produto (agrupado como "desconhecido").

Em estudo com 53 crianças já tratadas (pelo menos 50 dias de exposição) com menos de 6 anos (24 com < 3 anos), 430 sangramentos em 47 crianças foram registrados. Cinquenta e sete (13,3%) não exigiram aplicação; em 345 sangramentos tratados (93,8%) a eficácia foi excelente ou boa, em 18 (4,9%) moderada e 5 (1,4%) sem dados.

Prevenção padrão (n = 21; 25 – 50 UI/kg, 3 – 4x/semana) teve taxa anual de sangramentos de 4 (mediana) versus tratamento sob demanda (n = 5) com 24 sangramentos (mediana). Em 89% dos 368 sangramentos tratados, 1 ou 2 injeções foram suficientes. Além disso, em 7 cirurgias pequenas em 7 pacientes, a eficácia foi satisfatória. Em média 156 dias de exposição, não foi detectado inibidor nessas crianças.

Estudo do Tratamento Perioperatório 069902^3,5

Segurança e eficácia para tratamento perioperatório foram estudadas em 59 pessoas com hemofilia A grave ou moderada (fator VIII ≤ 2%), de 7 a 65 anos (3 tinham 7 a < 13, 6 tinham 13 a < 16 e 50 tinham ≥ 16). Uma pessoa não fez a cirurgia planejada. Assim, 58 pessoas fizeram 65 procedimentos cirúrgicos, sendo que 6 fizeram mais de um procedimento cada. Uma pessoa foi retirada no pós-operatório; 57 concluíram. Dos 65 procedimentos, 22 em 22 pessoas foram importantes, 35 em 28 menores e 8 em 8 odontológicos.

Antes da cirurgia, as pessoas receberam dose pré-operatória para elevar o nível de fator VIII para 60% a 100% do normal em odontológicos ou 80% a 120% em outros. Durante a cirurgia, receberam reposição por bolus (47 procedimentos) ou infusão contínua (18). Para infusão contínua, a taxa inicial foi de 4 UI/kg/h para > 12 anos e 5 UI/kg/h para 5 a 12 anos. Após alta, continuaram usando Fator VIII de Coagulação por até 6 semanas para ortopédicos importantes e até 2 semanas para outros.

A eficácia durante a cirurgia foi excelente ou boa (perda sanguínea menor ou igual ao esperado) em 61 (93,9%) dos 65 procedimentos; sem avaliação em 3 e desconhecida em 1. A eficácia pós-operatória foi excelente ou boa em 62 (95,4%) dos 65; desconhecida em 2 e não feita em 1. Dos 24 procedimentos com drenos, avaliações na remoção foram excelentes ou boas em 20 (83,3%) e regulares (perda sanguínea maior que o esperado) em 2 (8,3%); desconhecida em 1 e não feita em 1. Ambos com avaliação regular foram cirurgias ortopédicas importantes.

Tabela 4: Resultados de Controle de Sangramento do Estudo 069902

Estudo da Prevenção de Rotina 060201^3,6

Em estudo clínico multicêntrico, aberto, prospectivo, randomizado, controlado, pós-comercialização, comparando dois esquemas de prevenção com tratamento sob demanda, 53 pacientes de 7 a 65 anos com hemofilia A grave ou moderada (nível de FVIII < 2 UI/dL) foram analisados. Inicialmente trataram por 6 meses sob demanda, depois randomizados para 12 meses de prevenção padrão (20-40 UI/kg a cada 48 horas) ou prevenção guiada por PK (20-80 UI/kg a cada 72 horas). Todos tinham histórico de pelo menos 8 sangramentos articulares por ano ao entrar. Cada pessoa aderiu a > 90% do número prescrito de aplicações; ninguém ultrapassou 110%.

A fórmula para calcular a dose no grupo guiado por PK, baseada em recuperação e meia-vida individuais, para atingir nível mínimo ≥ 1 UI/dL em 72 horas:

• Di = (2)^72/t_i / r_i (i é a pessoa).
  • D = dose alvo de FVIII (UI/kg) para nível mínimo ≥1 IU/dL após 72 horas;
  • r = Recuperação do FVIII (UI/dL / UI/kg) determinada por análise PK;
  • t = Meia-vida do FVIII (horas) determinada por análise PK.

A mediana da taxa anual de sangramento durante tratamento sob demanda foi 44 sangramentos por pessoa por ano, versus 1 sangramento por pessoa por ano em qualquer prevenção, diferença significativa (p < 0,0001). Vinte e duas de 53 (42%) pessoas não tiveram sangramento durante um ano de prevenção. Embora não houvesse diferença significativa entre os grupos de prevenção, o estudo não tinha poder para mostrar equivalência.

Tabela 5: Taxa Anual de Sangramento: Prevenção vs Sob Demanda

¹ Variação interquartis (IQR) = diferença entre 75º e 25º percentil.

As taxas anuais de sangramento por idade durante prevenção e sob demanda estão na Tabela 6.

Tabela 6: Taxa Anual de Sangramento por Idade: Qualquer Prevenção vs Sob Demanda

Indução de Tolerância Imunológica

Dados sobre indução de tolerância imunológica (ITI) em pacientes com inibidores foram coletados em 85 pessoas: 11 crianças (estudo 060103), 30 crianças (revisão retrospectiva) e 44 crianças e adultos (36 concluíram ITI). Quando a tolerância foi alcançada, sangramentos foram prevenidos ou controlados com Fator VIII de Coagulação, e pacientes continuaram com prevenção como manutenção. ^7,8,9,10

Referências:

1. Fator VIII de Coagulação (rAHF-PFM) Module 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. Version Date: 05 APR 17.
2. Fator VIII de Coagulação Full Clinical Study Report 069901. 05 JUN 2002.
3. Saenko E L, Ananyeva N M, Tuddenham E G D, and Kemball-Cook G; Factor VIII – Novel Insights into Form and Function. Brit J Haematol 2002; 119: 323-331.
4. ADVATE Full Clinical Study Report 060102. 15 MAR 2006
5. ADVATE Full Clinical Study Report 069902. 23 OCT 2005
6. ADVATE Full Clinical Study Report 060201. 09 DEC 2010
7. ADVATE Full Clinical Study Report 060103. 23 FEB 2011
8. ADVATE Full Clinical Study Report 060703. 22 FEB 2010
9. ADVATE Full Clinical Study Report (PASS-INT-004). 09 OCT 2015
10. ADVATE Module 2.5 Clinical Overview and Module 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. 05 MAR 2018

Características Farmacológicas

Como o Alphanate age

O complexo fator VIII/fator de von Willebrand tem duas moléculas com funções diferentes.

O Fator VIII de Coagulação contém fator VIII recombinante, uma proteína com sequência de aminoácidos semelhante ao humano. O fator VIII ativado age como cofator para o fator IX ativado, acelerando a conversão do fator X em ativado. O fator X ativado converte protrombina em trombina. A trombina converte fibrinogênio em fibrina, formando coágulo. Hemofilia A é um distúrbio hereditário ligado ao sexo causado por baixos níveis de atividade do fator VIII, levando a sangramentos em articulações, músculos ou órgãos internos. Os níveis de fator VIII aumentam com reposição, corrigindo temporariamente a deficiência.

O fator VIII recombinante é produzido a partir de células de ovário de hamster chinês (CHO) geneticamente modificadas. Contém traços de IgG murina, proteínas CHO e fator de von Willebrand recombinante.

A atividade (UI) é determinada por teste cromogênico comparado a padrão interno. Atividade específica é ~4000 – 10.000 UI/mg de proteína.

O produto é estéril, sem conservantes ou aditivos de origem animal ou humana.

É uma proteína de 2332 aminoácidos com peso molecular ~280 kD. Ao ser injetado, liga-se ao fator de von Willebrand no sangue.

Como o corpo processa o Alphanate

Todos os estudos foram feitos em pacientes com hemofilia A grave ou moderada (atividade fator VIII ≤ 2%).

260 pessoas forneceram parâmetros PK. Destas, 208 foram incluídas na análise principal. Os grupos foram bebês (1 mês a < 2 anos), crianças (2 a < 12 anos), adolescentes (12 a < 16 anos) e adultos (≥16 anos).

Tabela 7: Resumo dos parâmetros farmacocinéticos por idade

^a Avaliação de PK em 162 pessoas. 
^b Calculada como (pico - nível basal) dividido pela dose em UI/kg.

Crianças

Não houve diferenças entre adultos (≥16 anos vs ≥18 anos). Entre crianças (2 a <12 anos), as mais velhas (5 a <12) tiveram valores maiores que as mais novas (2 a <5) em área, recuperação, meia-vida, pico e tempo médio. Volume foi similar e limpeza menor em crianças mais velhas.

Recuperação e meia-vida foram ~20% menores que em adultos.

Não há dados em pacientes nunca tratados.

Absorção

Veja Tabela 7 acima para resumo de recuperação, área e volume em bebês, crianças, adolescentes e adultos.

Distribuição

Ao ser aplicado, o Fator VIII de Coagulação liga-se ao fator de von Willebrand natural no sangue. O complexo distribui-se principalmente no espaço intravascular.

Metabolismo

Não se aplica.

Eliminação

A limpeza do fator VIII é mediada por receptores vasculares, incluindo proteínas relacionadas a LDL e proteoglicanos de sulfato de heparina, por mecanismos não totalmente conhecidos.

Estudos em animais

Toxicidade reprodutiva

Não foram feitos estudos reprodutores em animais. Devido à resposta imunológica a proteínas estranhas em animais após aplicação repetida e risco de incompatibilidade, estudos não seriam representativos da situação humana.

Guarde na geladeira (2 °C – 8 °C). Não congele. Proteja da luz. Não use Alphanate^® depois da data de validade na caixa e no frasco após "Val.".

Não use Alphanate^® se a solução estiver turva ou com partículas. Normalmente a solução é clara ou levemente opaca.

Após preparo, descarte se observar partículas ou mudança de cor.

Use a solução preparada no máximo em 3 horas.

Descarte resíduos conforme regulamentos locais.

Não jogue no lixo comum ou esgoto. Pergunte ao farmacêutico como descartar corretamente. Isso ajuda a proteger o meio ambiente.

Número de lote e datas: veja embalagem.

Não use medicamento vencido. Guarde na embalagem original.

Aspecto do medicamento

Este medicamento vem em frasco com pó branco ou amarelo claro e seringa com água estéril para injeção (diluente).

Antes de usar, observe o aspecto. Se houver mudança dentro do prazo de validade, consulte médico ou farmacêutico.

Mantenha fora do alcance de crianças.

Responsável técnico:
Luiz C. de Almeida
CRF/PR: 012968

Fabricado por:
Grifols Biologicals Inc
Los Angeles, CA 90032, EUA

Importado e Distribuído por:
Grifols Brasil, Ltda.
Av. Gianni Agnelli, 1909
Fazendinha 83607-430
Campo Largo - PR
CNPJ: 02513899/0001-71

SAC:
0800 709 2444

Uso restrito a hospitais. Venda sob prescrição médica.